USO DE ESTATINA EM PACIENTES COM RISCO CARDIOVASCULAR: UMA REVISÃO DE LITERATURA

1. RESUMO

OBJETIVO: Buscar evidências sobre o benefício da utilização das estatinas para redução de riscos cardiovasculares. MÉTODOS: Trata-se de uma pesquisa exploratória, bibliográfica, de natureza qualitativa, realizada por meio de coleta de dados a partir da revisão sistemática. RESULTADOS: Evidenciou-se que o tratamento com estatinas tem demonstrado ser efetivo na prevenção de doenças cardiovasculares para pacientes de risco, reduzindo a morbimortalidade. CONCLUSÃO: Ressalta-se o benefício do uso devidamente correto das estatinas na redução da mortalidade por eventos cardiovasculares, sendo necessário para tanto a correta adesão ao tratamento para obter-se plenos resultados da farmacoterapia e redução de gastos públicos com possíveis complicações da hipercolesterolemia.

Palavras-chave: Estatinas, Hipolipemiantes, Hipercolesterolemia, Doença Cardiovascular, Inibidores de Hidroximetilglutaril-CoA Redutases

SUMMARY

OBJECTIVE: Search evidences about the benefit of using statins to reduce cardiovascular risks. METHODS: This is an exploratory, bibliographic, qualitative research, carried out through data collection from a systematic review. RESULTS: It became evident that statin treatment has been shown to be effective in preventing cardiovascular diseases for at-risk patients, reducing morbidity and mortality. CONCLUSION: The benefit of properly using statins in reducing mortality from cardiovascular events is emphasized, being necessary for this, the correct adherence to the treatment to get full results from pharmacotherapy and reduction of public spending with possible complications of hypercholesterolemia.

Key-words: Statins, Lipid-lowering,Hypercholesterolemia, Cardiovascular Disease, Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors.

2. INTRODUÇÃO

As estatinas são agentes hipolipemiantes que exercem os seus efeitos através da inibição da HMG-CoA redutase, enzima fundamental na síntese do colesterol, levando a uma redução do colesterol tecidual e um consequente aumento na expressão dos receptores de LDL.¹

Dislipidemias (alterações nos lipídeos séricos) constituem fator de risco para aterosclerose e, consequentemente, doença coronariana. Dentre as medidas de prevenção primária e secundária de cardiopatia isquêmica encontrasse o uso do grupo das estatinas. Na seleção de um representante deve-se levar em conta seu benefício em desfechos clínicos (infarto de miocárdio, angina instável, morte súbita e necessidade de revascularização miocárdica), avaliado em grandes ensaios clínicos randomizados, com validade interna e sem conflito de interesses. Assim sendo, no momento atual, deve-se priorizar o uso de pravastatina, sinvastatina, lovastatina e atorvastatina em pacientes com riscos alto e moderado. Aos de baixo risco, devem ser inicialmente preconizadas apenas medidas não medicamentosas. A escolha dos esquemas empregados rege-se pela estratificação de risco, além dos níveis de LDLcolesterol. Espera-se que controle mais agressivo dos níveis lipídicos associe-se à acentuação da prevenção de eventos clínicos cardiovasculares.²

De acordo com o preconizado pela V Diretriz Brasileira, calculou-se o escore de risco global de Framingham utilizando a equação apropriada com variáveis contínuas (idade, pressão arterial sistólica, colesterol total, HDL-c) e categóricas (gênero, tratamento ou não da hipertensão arterial, presença ou não de diabetes mellitus e tabagismo). Esse escore calcula o risco de morte por doença coronária, infarto cardíaco, angina, acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, ataque isquêmico transitório, doença vascular periférica ou insuficiência cardíaca em 10 anos.³

Existem evidências de que o uso de estatinas diminui o risco da doença arterial coronária evoluir para insuficiência cardíaca.

No estudo 4S, 4.444 pacientes com doença arterial coronária sem evidência de insuficiência cardíaca foram randomizados para receber placebo (n = 2.223) ou sinvastatina 20 mg a 40 mg (n =2.221) e seguidos por mais de cinco anos. Entre os pacientes que receberam placebo, 228 (10,3%) desenvolveram insuficiência cardíaca durante o seguimento, comparativamente a 184 (8,3%) no grupo que recebeu estatina (p < 0,015). A mortalidade nos grupos de intervenção e placebo após seis anos atingiu 8% e 12%, respectivamente (RR= 0,7; P = 0,0003). Também houve diminuição de 42% no risco de mortalidade cardiovascular. O benefício absoluto de sinvastatina, após seis anos de utilização, correspondeu a quatro vidas salvas, sete infartos prevenidos e seis cirurgias de revascularização evitadas em cada 100 pacientes tratados.⁴

O conceito de que os benefícios das estatinas pudessem ser mais baixo, foi reforçado por estudo posterior 18 que avaliou o benefício de sinvastatina, comparativamente a placebo, em 20.536 pacientes com risco aumentado para a ocorrência de eventos cardiovasculares (prévia doença vascular ou diabetes melito, com colesterol total superior a 135 mg/dl). Houve redução de 18% na mortalidade por eventos coronarianos e de 12,9% na mortalidade por qualquer causa. Outros eventos primordiais foram reduzidos em aproximadamente 24%.⁴

Diversos estudos randomizados e controlados com placebo já demonstraram que a diminuição dos níveis do colesterol total e LDL colesterol está associada a uma menor incidência de eventos cardiovasculares (Infarto Agudo do Miocárdio e Acidente Vascular Cerebral). Em particular, a utilização dos inibidores da HMG-CoA reductase (estatinas) vem se tornando mandatória em pacientes com elevado risco para aterosclerose.4 Em 2013, no entanto, a diretriz para manejo do colesterol do American College of Cardiology (ACC – Colégio Americano de Cardiologia) /American Heart Association (AHA – Associação Americana do Coração) alterou este conceito, abolindo as metas históricas de LDL-c e recomendando a prescrição de estatinas em intensidade moderada ou alta, de acordo com o risco absoluto esperado de eventos.⁴

Dado isso, o uso de estatina tem se mostrado relevante para pacientes com alto risco cardiovascular e redução da morbimortalidade. Baseado na análise de diversos estudos, há a necessidade em utilizar doses mais efetivas da medicação para, assim, obter o controle rigoroso da hipercolesterolemia e controle dos fatores de risco.

A Organização Mundial da Saúde (OMS)7 notificou que a baixa adesão é a causa primária para benefícios subótimos em muitas situações7. Em geral, a não adesão medicamentosa tem sido associada ao aumento de hospitalizações, pouca produtividade, morte prematura e incremento no custo do tratamento.⁵

No ano de 2000, as internações por doenças cardiovasculares no Brasil foram responsáveis por gastos no valor de 821 milhões de reais, constituindo a terceira causa de internação mais prolongada.⁵

Logo, outro fato que ratifica o uso das estatinas é do ponto de vista econômico que acarreta menor impacto da morbimortalidade desses pacientes e reduzindo custos da saúde pública.

3. OBJETIVOS

Realizar um levantamento bibliográfico sobre a importância do uso da estatina em eventos cardiovasculares e prevenção de fatores de morbimortalidade.

4. MATERIAL E MÉTODO

Para a elaboração desta revisão foi realizada uma pesquisa eletrônica de literatura, no período de 2005 a 2017, através dos bancos de dados MEDLINE, LILACS, SCIELO e no portal PUBMED. Como critério de inclusão, selecionaram-se artigos publicados referentes ao tema central de nossa pesquisa. Os artigos foram revisados e notou-se que alguns deles se repetiram nas diferentes bases de dados e outros não preenchiam os critérios deste estudo.

5. RESULTADOS E DISCUSSÃO

As Doenças Cardiovasculares (DCV) podem manifestar-se de várias formas: como Doença Arterial Coronariana (DAC), Doença Cerebrovascular e Doença Arterial Periférica .  A abordagem essencial para a prevenção primária destas moléstias é a redução de fatores de risco, sendo de fundamental importância a estratificação dos indivíduos em grupos de risco, com a finalidade de traçar metas terapêuticas. De acordo com D’Agostino et al. (2008), o escore de risco de Framingham Revisado é considerado padrão ouro para realizar a estratificação de risco cardiovascular global, estimando a probabilidade de ocorrência da doença cardiovascular em 10 anos.⁶

Preconiza-se, antes de qualquer terapia farmacológica para o tratamento das doenças, o desenvolvimento de ações de promoção e prevenção das populações, promovendo hábitos saudáveis e a diminuição de fatores de risco e, assim, a diminuição dos gastos em saúde.  Deve haver mudanças no hábito ou estilo de vida das pessoas, assegurando uma melhor qualidade de vida e uma maior eficiência nas políticas públicas de saúde. De acordo com Young et al, as mudanças nos hábitos e estilo de vida na prevenção primária e secundária são efetivas.⁷

Além da mudança do estilo de vida, a revisão literária demonstrou a eficácia da associação de medidas não medicamentosas aliadas ao uso de estatinas na prevenção de eventos cardiovasculares.

LaRosa et al analisaram a eficácia das estatinas no controle do risco de doenças coronárias e observaram uma significativa redução de riscos de 31%, sendo que, nas mortes causadas por doenças coronarianas, houve uma redução de 29%. Em termos de mortes por causas gerais, 1.297 mortes ocorreram no grupo controle e 1.046 no grupo das estatinas, isso mostra uma redução de 21% no desfecho.⁷ A partir dos estudos utilizados nesta revisão é possível afirmar que o uso de estatina reduz o risco cardiovascular em pacientes de médio e alto risco.

Dados da literatura demonstram que as estatinas possuem diversos efeitos pleiotrópicos que corroboram suas ações cardioprotetoras, dentre os quais podemos destacar: o seu efeito antiinflamatório, ao diminuir as concentrações de proteína C reativa, interleucina-6 (IL6), moléculas de adesão solúveis ICAM-1 e o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), o seu efeito antitrombótico por diminuir a agregação plaquetária, o efeito vasodilatador por aumentar a biodisponibilidade de óxido nítrico e diminuir estresse oxidativo através da redução das concentrações de LDL-C oxidado e F2- isoprostanos, redução da proliferação por diminuir a proliferação de miócitos in vitro e também atua para estabilizar a placa ateromatosa por diminuir metaloproteinases na placa inflamatória (CAMPO, CARVALHO, 2007).⁵

Nos estudos de estatinas sobre o controle da DCV realizados por Brugts et al, a média de níveis de LDL foi de 3,63 mmol/L (139,6 mg/dL). A redução média dos níveis de colesterol total, LDL e triglicerídeos foi de 17,1%, 25,6% e 9,3%, respectivamente, e um aumento médio de 3,3% para HDL. Quanto aos eventos de mortalidade no grupo das estatinas, observou-se uma redução de 12% na mortalidade geral. Enquanto que, Rev Pan-Amaz Saude 2016; 7(4):107-119 113 Silva HL, et al. Análise de metanálises e ensaios clínicos relativos à utilização de estatinas para os principais eventos coronarianos no grupo das estatinas, observou-se uma redução de 30% de risco.⁸

O Heart Protection Study Collaborative Group estudou pacientes com maior risco de eventos cardiovasculares (DCV prévia ou diabetes mellitus), com colesterol total superior a 135 mg/dL, observando-se que, para os casos de mortes gerais, houve uma significativa redução de 12,9% no grupo da sinvastatina quando comparado ao controle, e, em mortalidade coronária, houve uma redução de 18% para o grupo da sinvastatina.⁷

O uso de estatinas produz redução definitiva de cerca de um sexto no risco de eventos vasculares periféricos, tanto em pacientes com doença arterial obstrutiva periférica (DAOP) preexistente, como em indivíduos de alto risco, que ainda não foram diagnosticados. Dessa forma, deve-se considerar o uso de estatinas em todos os pacientes que apresentem claudicação intermitente, reduzindo significativamente a mortalidade cardiovascular, bem como sua morbidade.⁹

Outro estudo confirma a eficácia da sinvastatina. No ensaio clínico randomizado de Jongh et al. (2002), o tratamento com sinvastatina na dose de 40 mg foi analisado em uma amostra de 173 participantes e durante 48 semanas. No final desse estudo, o nível de LDL reduziu em 41% e o nível de colesterol total diminuiu em 31%.¹⁰

Uma meta-análise que engloba 10 ensaios em indivíduos sem doença cardiovascular, mas com fatores de risco cardiovasculares (estatina versus controle; 70.388 participantes; 55-75 anos; 23% diabéticos) comprovou a redução da morbimortalidade cardiovascular com a estatina nesta população, levando a uma redução do risco relativo de 12% na mortalidade global (number needed to treat [NNT] = 173). ¹¹

Meta-análise de dez ensaios clínicos randomizados (n= 70.388 pessoas sem doença cardiovascular estabelecida, mas com risco cardiovascular) com seguimento de 4,1 anos mostrou que o tratamento com estatinas reduziu significativamente o risco de mortalidade de todas as causas (OR= 0,88; IC95%: 0,81–0,96), eventos coronarianos maiores (OR= 0,70; 0,61–0,81) e eventos cerebrovasculares maiores (OR= 0,81; 0,71–0,93).²

Meta-análise de nove estudos avaliou a eficácia de estatinas na prevenção secundária de eventos coronarianos em 19.569 pacientes com idades entre 65 e 82 anos. As taxas de morte de todas as causas foram de 15,6% com estatinas e de 18,7% com placebo. A redução de risco foi de 22% em cinco anos. Estatinas ainda reduziram significativamente mortalidade por doença coronariana em 30%, infarto de miocárdio não fatal em 26%, necessidade de revascularização em 30% e acidente vascular encefálico em 25%.²

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration et al. (2010) demonstraram através de uma meta-análise de 26 estudos randomizados, em 170.000 pacientes, que a farmacoterapia com estatina foi capaz de reduzir a concentração plasmática do LDL-C, a incidência de eventos coronarianos maiores, as revascularizações coronarianas e AVEi. Além disso, outra meta-análise de 27 ensaios clínicos randomizados também demonstrou que a terapia com estatina foi capaz de diminuir os níveis séricos de LDL-C, fato este que resultou numa redução de eventos vasculares importantes (MIHAYLOVA et al., 2012).⁵

Diante de tais estudos, observa-se a necessidade de um controle rigoroso dos níveis de colesterol LDL, no qual a estatina mostrou-se uma terapia farmacológica relevante. Sendo assim, revelou-se evidente os benefícios de seu uso na redução da colesterolemia, imprescindível para a profilaxia de pacientes com risco cardiovascular.

Apesar de seus efeitos terapêuticos, outros estudos analisados avaliaram os possíveis eventos adversos resultantes do uso de estatinas.

Como efeito colateral provocado pelo uso de estatinas, foi descrita pelo estudo SPARCL (The Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels) a ocorrência de micro-hemorragias cerebrais, provavelmente devido ao efeito antitrombótico desses medicamentos. Relatou-se também, em pacientes que receberam estatinas, elevação das transaminases hepáticas, em torno de 1%, sendo mais frequente cerca de três meses após o início da terapia. O estudo Adverse Event Reporting System (AERS-FDA), casos de miopatias que evoluíram rapidamente para rabdomiólise, levando à mioglobinúria, com a taxa de mortalidade de 1/1 milhão.⁷

Ressalta-se que apesar dos eventos adversos possíveis, relacionados ao uso prolongado de estatinas, estudos demonstram que apenas uma pequena parcela, em torno de 1% dos usuários apresentarão tais efeitos, portanto não sendo esta uma contra-indicação absoluta para seu uso, apenas há necessidade de acompanhamento periódico com exames laboratoriais e clínicos desses pacientes.

A aderência ou não ao tratamento depende de vários fatores relacionados ou não à vontade do paciente. Um desses fatores de não aderência é a comunicação inadequada entre os profissionais da saúde e o paciente, fazendo com que ele seja incapaz de seguir as recomendações médicas, fato mais evidente em pacientes idosos ou pouco alfabetizados, embora o principal fator limitante do uso crônico e a longo prazo seja o custo do medicamento. Importante também observar que, apesar da redução nos níveis séricos do colesterol e do LDL-colesterol, não foram atingidos, em média, os níveis séricos preconizados pelo Consenso Brasileiro sobre Dislipidemias. Atingir essas metas a longo prazo significaria menor morbidade e mortalidade por doenças cardiovasculares na população estudada.⁸

Além disso, o não tratamento da hipercolesterolemia, acarreta em elevados custos ao Sistema Único de Saúde, consequentes da morbidade dos pacientes afetados por suas complicações.

A aposentadoria precoce leva a uma redução da renda familiar, interferindo negativamente na qualidade de vida do paciente e de sua família. Esses dados revelam a importância social e econômica das DCVs, particularmente as consequências da hiperlipidemia, como principais causas geradoras de obtenção de benefícios previdenciários. Isto acarreta um grande prejuízo econômico sofrido pela nação, em decorrência da eliminação antecipada da força de trabalho dos cardiopatas, excluindo gastos com assistência médico-hospitalar.¹²

Desse modo, outros estudos analisados demonstram que a utilização das estatinas reduz a necessidade de procedimentos de alto custo e internações hospitalares. Tal fato, é relevante pois reduz os gastos dos recursos pelo SUS e possui impacto direto na economia, que poderiam ser evitados.

6. CONCLUSÃO

Diante desta revisão bibliográfica é possível concluir a efetividade das estatinas na prevenção primária e secundária de eventos cardiovasculares, resultante de sua ação hipolipemiante e de seus efeitos pleiotrópicos.

É importante classificar estes pacientes de acordo com o score de Framingham, preconizado pelo Ministério da Saúde para introdução precoce do uso de estatinas, ressaltando a importância da correta adesão ao tratamento em sua dose terapêutica. Associado a isso, confirmou-se a redução da necessidade de internações e tratamentos de alto custo nos pacientes que fazem uso adequado das estatinas.

7. REFERÊNCIAS

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Por

Flávia Thaís Toazza

Juliana Bianchini Paschoalino