NANOTECNOLOGIA APLICADA A NANOFÁRMACOS: VANTAGENS, DESAFIOS E TERAPIAS PROMISSORAS.

1. RESUMO

O presente trabalho tem como estudo a união das ciências farmacêuticas com a nanotecnologia e suas implicações no desenvolvimento, caracterização e aplicação em sistemas terapêuticos nanoestruturados, afim de aumentar a eficiência do medicamento no organismo. Isso porquê os produtos produzidos a partir desta tecnologia têm alcançado melhores resultados na resposta terapêutica. Objetivou-se compilar dados de artigos com pesquisas sobre nanotecnologia aplicada a nanofármacos, focando em suas vantagens, biodisponibilidade, desafios, utilização no tratamento de doenças e técnicas de síntese. Esta revisão de literatura foi baseada em artigos revisados, que foram retirados do banco de dados PubMed e que compreenderam o período de 2017 a 2020. A partir desse estudo pudemos concluir que a ciência farmacêutica ganhou uma forte aliada com a união à nanotecnologia, pois através dos nanomedicamentos foi alcançado um grande avanço nos tratamentos farmacológicos, as chamadas nanoterapias. Avanços estes que contribuíram com a prática clínica, de forma a apresentar melhoras promissoras para o tratamento de doenças de risco. Dito isto vimos que as vantagens dos nanotecnologia farmacêutica para a saúde apresentam grandes resultados e são de fato uma área revolucionária da farmacologia.

Palavras chave: Nanomedicamentos; Nanofármacos; Nanotecnologia farmacêutica; Nanoterapias.

ABSTRACT

The present work has as study the union of pharmaceutical sciences with nanotechnology and its implications for the development, characterization and application in nanostructured therapeutic systems, in order to increase the efficiency of the medicine in the body. This is because products produced from this technology have achieved better results in the therapeutic response. The objective was to compile data from articles with research on nanotechnology applied to nanopharmaceuticals, focusing on its advantages, bioavailability, challenges, use in the treatment of diseases and synthesis techniques. This literature review was based on revised articles, which were removed from the PubMed database and that covered the period from 2017 to 2020. From this study we could conclude that pharmaceutical science has gained a strong ally with the union with nanotechnology, because through of nanomedicines a great advance has been achieved in pharmacological treatments, called nanotherapies. These advances have contributed to clinical practice, in order to present promising improvements for the treatment of risk diseases. That said, we have seen that the health benefits of pharmaceutical nanotechnology have great results and are in fact a revolutionary area of ​​pharmacology.

Keywords: Nanodrugs; Nanopharmaceuticals; Pharmaceutical Nanotechnology; Nanotherapies.

A união das Ciências Farmacêuticas com a nanotecnologia tem como foco principal desenvolver, caracterizar e aplicar sistemas terapêuticos nanoestruturados. As substâncias obtidas através desses sistemas possuem maior alcance terapêutico, além de aumentar sua eficiência no organismo devido ao seu direcionamento celular e liberação controlada. Assim, diversos benefícios são obtidos quando em comparação com os medicamentos convencionais (SBALQUEIRO et al., 2018).

A utilização da nanotecnologia visando aumento da biodisponibilidade dos medicamentos foi revolucionaria para a indústria farmacêutica. Os produtos produzidos a partir desta tecnologia têm alcançando melhoria na resposta terapêutica, uma vez que, têm se observado uma maior estabilidade dos níveis dos fármacos no organismo. Além disso, também é possível alcançar melhor eficácia terapêutica utilizando doses menores dos ativos farmacêuticos (SUN; YANG; TENG 2020).

Outros benefícios atingidos pela nanotecnologia farmacêutica são a melhor distribuição e maior duração do fármaco na circulação sanguínea, mais ligações com biomoléculas, maior concentração em tecidos-alvo e inflamação reduzida, respostas inflamatórias ou imunes e estresse oxidativo nos tecidos. Essas características dependem das propriedades físico-químicas dessas formulações e com essas características provavelmente obteremos nanomedicamentos eficazes para tratar doenças que não estão obtendo resultados satisfatórios com os medicamentos convencionais, tendo em vista que esses serão mais eficazes, com menores chances de reações adversas, maior segurança, além das propriedades físico-químicas, farmacocinéticas e farmacodinâmicas dos medicamentos originais (CHOI; HAN, 2018).

A via mais utilizada para administração de fármacos é a oral, porém, esta pode resultar em dificuldades para que a droga alcance locais mais específicos ou de difícil permeabilidade. Assim, a administração sistemática do fármaco pode causar efeitos adversos por não estar exposto apenas no local desejado. Por outro lado, os medicamentos convencionais de ação local, muitas vezes, não são capazes de fornecer liberação sustentada do fármaco e, deste modo, podem não conseguir atravessar a barreira anatômica do local da doença. Este problema pode ocorrer em casos de câncer, doenças da retina, doenças neurodegenerativas, entre outras. Contudo, a nanotecnologia aplicada no campo das Ciências Farmacêuticas tem alcançado resultados promissores na superação dessas dificuldades (RAGHU et al., 2020).

A nanotecnologia aplicada no tratamento de diversos tipos de cânceres vem se mostrando uma forte aliada na melhora da sobrevida dos pacientes que sofrem destas patologias, ao aliar drogas anticancerígenas a sistemas nanoestruturados, pelas vantagens acima citadas (KOPECKOVA et al., 2019). Em relação aos medicamentos de uso oftalmológico, em função das dificuldades enfrentadas na administração de medicamentos por essa via, a nanotecnologia também tem mostrado resultados promissores. Os sistemas nanoestruturados permitem melhorar os perfis de liberação sustentada de drogas e a facilitar a permeação através das barreiras oculares. (LYNCH et al., 2019). Também podem-se destacar os nanomedicamentos utilizados para distúrbios cerebrais. Estes nanomedicamentos buscam superar a barreira hematoencefálica, a localização nas células de interesse, a prevenção da perda e morte celular, a promoção do novo crescimento, a remoção de patologias tóxicas e a manutenção dos efeitos terapêuticos (SMITH; PORTERFIELDA; KANNAN, 2020).

A eficácia terapêutica combinada com a segurança são características essenciais para que o produto tenho sucesso comercialmente. Todavia, essas características são de difícil obtenção pois existem muitos desafios, tais como, otimização da formulação, consistência lote a lote, fabricação robusta e reprodutível, barreiras regulatórias e instabilidade em ambientes biológicos. Particularidades referentes aos nanofármacos trazem muitos benefícios para a terapêutica, porém também carregam desafios de segurança e translacionais (AGRAHARI; HIREMATH, 2017).

Como desafios relacionados aos nanomedicamentos também pode-se mencionar a precisão de melhor caracterização, complicações toxicológicas, carência de diretrizes regulatórias e questões de custo-benefício. Com isto, as perspectivas em torno dos nanofármacos em estágios iniciais de desenvolvimento e ensaios clínicos precisam ser pragmáticas (VENTOLA, 2017).

Nesta perspectiva, compreende-se que a nanotecnologia farmacêutica é de suma importância, pois contribui no desenvolvimento de sistemas de liberação de medicamentos com eficácia, buscando proporcionar mais conforto e segurança aos pacientes. Tendo estes fatos em vista, objetivou-se compilar dados de pesquisas sobre nanotecnologia aplicada a nanofármacos, considerando: vantagens, biodisponibilidade, desafios, utilização no tratamento de doenças e técnicas de síntese. Os artigos revisados compreenderam o período de 2017 a 2020.

2. NANOFARMACOS E SUAS VANTAGENS

Quando estudamos as inovações referentes as ciências farmacêuticas, logo nos deparamos com a nanotecnologia farmacêutica, essa por sua vez é baseada no desenvolvimento, caracterização e aplicação de sistemas terapêuticos projetados a partir de estruturas funcionais em escala coloidal, onde, ao menos uma de suas vertentes estejam dentro das dimensões de 1 a 999 nanômetros (AGRAHARI; HIREMATH, 2017).

Esta ciência vem tornando-se uma importante aliada na elaboração de novos medicamentos avançados, pois objetiva-se no controle do ativo até a liberação no local desejado. Com isso a nanotecnologia farmacêutica é apresentada a fim de sobrepujar os obstáculos de ciências biológicas e físicas, introduzindo nanoestruturas nos mais diversos campos da ciência, em especial nas ciências farmacêuticas, onde combinada aos medicamentos é possível alcançar grandes avanços.

Os atributos desses nanomedicamentos se diferem substancialmente se comparados aos seus congéneres macroscópicos por conta da maior área de superfície e efeitos quânticos. A partícula que tem seu tamanho reduzido, logo passa a ter muito mais átomos sob sua superfície se visto em proporção ao seu núcleo, o que pode fazer com que a partícula fique mais reativa e mais hidrossolúvel (PATRA et al., 2018).

A biocompatibilidade entre a nanotecnologia e as ciências farmacêuticas é regida em especial por suas características de biotransformação que é notável para compreender os efeitos farmacológicos, de biodisponibilidade, onde podemos obter um aumento de quantidade e velocidade na qual o princípio ativo é absorvido, e também de biocinética que engloba a farmacocinética e a toxicocinética dos nanofármacos. Modelos físico-químicos das nanoestruturas tem grande impacto sob essas características na nanotecnologia farmacêutica.

Devido a sua estrutura nanométrica, se as compararmos com estruturas maiores, as nanoestruturas podem se mobilizar de forma mais desprendida pelo corpo, pois apresentam características divergentes quanto a sua estrutura química, magnética, mecânica, biológica e elétrica (LI; ZHU, 2017).

Além disso, medicamentos nanoestruturados podem alcançar muitas vantagens, como: a biocompatibilidade melhorada, a liberação controlada, direcionamento e concentração desejada no local exato, pois essas remodelações podem ser arquitetadas para que o fármaco consiga alcançar locais que não podem ser alcançados com os medicamentos convencionais, além de transitar por mais tempo afim de acumular ou ser direcionado para o local exato da doença. O nanomedicamento também pode modificar o padrão concentração-tempo da biodisponibilidade, tornando possível alcançar uma liberação e exposição a tecidos doentes de forma controlada e sustentada (SBALQUEIRO et al., 2018).

Segundo Ventola, os nanofármacos também nos beneficiam quanto a uma maior estabilidade e menor degradação do fármaco, além de menor quantidade do medicamento a ser utilizado, que reduz a frequência de administração uma vez que fármacos de liberação prolongada frequentemente liberam mais do que uma única dose e, com isso, podem ser administrados menos vezes do que as formas convencionais, também podemos alcançar uma proveito e adesão por conta da frequência menor na administração, o paciente fica menos sujeito a esquecer uma dose, além da comodidade pertinente a administração diurna e noturna (VENTOLA, 2017).

Os efeitos colaterais poderão ser reduzidos devido a menor presença de picos na concentração sanguínea que transformam os níveis terapêuticos em níveis tóxicos, e com isso os efeitos colaterais são menos constantes.

Os nanofármacos podem proporcionar a preservação de medicamentos em ambientes biológicos severos, podem penetrar barreiras biológicas que não poderiam ser atravessadas por medicamentos convencionais, e também podem ser fagocitadas pela célula alvo (PONTES; GRENHA, 2020).

Esses benefícios inerentes aos nanofármacos são alcançados devido a diferença entre as superfícies desses quanto a dos fármacos convencionais. Essas características referentes a superfície das partículas geram muitas consequências na absorção das mesmas, pois por menor que seja uma alteração na superfície pode modificar o potencial zeta das estruturas, como estabilidade, mucoadesão, hidrofobicidade e adsorção de proteínas (CALEB et al., 2020).

Ademais, também podemos citar uma possível economia global dos os gastos com a saúde, pois ainda que os gastos iniciais sejam maiores do que o das formas convencionais, as características atingidas pelos nanomedicamentos como a liberação controlada, a melhor eficácia terapêutica e a redução de efeitos colaterais, o menor tempo dedicado dos profissionais de saúde na dispensa, monitoração e administração dos mesmos conseguem reduzir a longo prazo esses custos, tornando a terapia completa numa escolha de melhor custo benefício (FORNAGUERA; GARCÍA-CELMA, 2017).

Na via oral os nanofármacos apresentam ótimo desempenho pois apresentam mecanismos de absorção característica da endocitose absortiva, essas nanoestruturas ficam na corrente sanguínea por um longo período e possibilita uma liberação do fármaco homogeneamente e na dose correta, dessa forma a uma menor porcentagem de flutuações plasmáticas e uma redução dos efeitos adversos. Por se enquadrarem em uma escala nanométrica, esses medicamentos tem maior facilidade em acessar o sistema tecidual, além de maior captação pelas células, admitem uma administração mais eficaz e ação no local desejado (LI; ZHU, 2017).

A uniformização da eficiência e das reações adversas de nanofármacos é influenciada pela alteração farmacocinética, como a distribuição, absorção, metabolismo e excreção no corpo humano. Para regular a distribuição dos nanofármacos é preciso ter controle das características físico-químicas de composição e formulação, e também ajustar o grau de ligação entre essas drogas com as biomoléculas. O carregamento intercelular é mediado pela intracelularização, endocitose intercedida por transportador e ampliação da permeabilidade através de interações entre o tamanho da partícula e a superfície celular. Uma partícula menor aumenta o transporte intercelular, isso favorece a permeação celular e atinge a absorção, distribuição e excreção de nanofármacos. Partículas grandes fazem com que ocorra rapidamente a opsonização e a sua retirada da corrente sanguínea pelos macrófagos endoteliais é mais rápida. Dependendo das suas formulações os nanofármacos podem apresentar uma série de características cinéticas no organismo, dessa maneira as vantagens e desvantagens para cada tipo de formulação são substanciadas (CHOI; HAN, 2018).

3. DESVANTAGENS

Nanoestruturas para fins medicinais são sistema de dosagem de alto custo e requerem a combinação de conhecimentos de diversos campos (SCHMUTZ et al., 2020).

A avaliação da toxicidade é a principal preocupação onde diferentes células e órgãos são tratados com diferentes doses de produtos químicos, e sua resposta foi tomada em um momento, por diferentes pontos (KUMARI; LUQMAN; MEENA, 2019).

Nesse contexto nasceu a nanotoxicologia recentemente, após a expansão da nanotecnologia, quando diversos materiais já foram introduzidos no mercado. Apesar do conhecimento acerca de moléculas utilizadas, existem novas propriedades quando estas são na escala nanométrica, por isso a importância de estudar efeitos nocivos ou adversos de nanofármacos.

Requisito ao fato destes apresentarem características próprias, de acordo com a morfologia, e tamanho, a nanotoxicologia estuda uma interação entre as nanoestruturas e os sistemas biológicos, com intuito de avaliar as respostas de toxicidade dentro dos estudos pré-clínicos, e garantir a segurança no uso de nanomedicamentos (DORA; PRIMO; ARAÚJO, 2019).

Sua principal desvantagem é a dificuldade de reproduzir todas as interações complexas no corpo humano entre sub-níveis celulares, células, órgãos, tecidos e membranas. Eles usam células especificas para atingir pontos finais específicos. Além disso, os ensaios in vitro pode não prever a resposta fisiopatológica do corpo do ser humano quando exposto a nanomateriais (SOARES et al., 2018).

Outra questão a respeito do uso desta abordagem é a possibilidade de interação entre nanomateriais e os reagentes do ensaio. É provável que os reagentes usados nos ensaios in vitro interferem nas propriedades dos nanomateriais. Alta capacidade de adsorção, propriedades ópticas e magnéticas, atividades catalíticas, dissolução e acidez ou alcalinidade dos nanomateriais são alguns exemplos de propriedades que podem promover interação (SOARES et al., 2018).

Embora pareçam ser útil, geralmente os nanomedicamentos são caracterizados em um ambiente artificial, ou seja, em meio tampão fosfato-salino, sem levar em conta os que os rodeia. A maioria dos nanomedicamentos existentes são projetados para administração intravenosa; portanto, eles serão suspensos no sangue, uma solução cheia de células e proteínas. Os nanossistemas irão interagir com componentes biológicos e seu destino e ação terapêutica final dependerão dessas interações. Quando os nanossistemas entram em contato com fluidos biológicos (por exemplo, sangue, fluido intersticial ou muco), eles são revestidos com proteínas que geralmente variam em termos de suas propriedades de superfície (por exemplo, carga, tamanho hidrodinâmico). A proteína que geralmente se liga mais fortemente é a albumina, uma vez que é a maioria das proteínas do sangue, mas imunoglobulinas também estão presentes fibrinogênio, apolipoproteinas e proteínas da cascata do complemento também estão presentes. Uma compreensão fundamental das interações entre nanomateriais e proteínas e células do corpo é necessário (FORNAGUERA; GARCÍA-CELMA, 2017).

Além disso, os nanomedicamentos podem desencadear efeitos específicos em sistemas biológicos que devem ser avaliados além de estudos de toxicidade padrão.

Efeitos sobre hematotoxicidade antigenicidade e imutoxicidade, incluindo ativação do complemento, devem ser considerado no desenvolvimento pré-clínico. Além disso, a ativação do complemento, a liberação de citocinas e outras formas imunológicas e as reações hematológicas foram identificadas por cientistas reguladores como muito relevantes para os nanomedicamentos (HALAMODA-KENZAOUI, 2018).

Apesar de suas esperanças e promessas, solução baseada em nanotecnologia também pode ter efeito desencadeador na indução de reações alérgicas e à amplificação clínica de tais sintomas. Utilizando modelo de mouse, Kang e colaboradores descobriram que 5, mas não 100 nm, nanodimensionais, Ag-NPs induzem a liberação de grânulos de mastócitos triptase-positivos, como bem como levar o aumento de espécies reativas de oxigênio (ROS, hidrogênio por níveis de óxido e superóxido mitocondrial) e cálcio intracelular concentrações (DAMIANI et al., 2019).

Nanoestruturas para fins medicinais não são regulamentadas oficialmente de forma diferente das pequenas drogas tradicionais. Para ser traduzido com sucesso no mercado Food and Drug Administration e a European Medicines Agency exigem que os nanomedicamentos tenham a mesma segurança, eficácia e critérios de qualidade farmacêuticas aplicados a todos os medicamentos. No entanto, devido a sua natureza única e hibrida, a avaliação de qualidade de formulações de nanoestruturas para fins medicinais representam desafios analíticos substancias quando comparados a pequenas drogas moleculares ou biológicas (por exemplo, anticorpos) (GERMAIN et al., 2020).

4. BIODISPONIBILIDADE

Os sistemas de nanofármacos podem oferecer várias vantagens como maior estabilidade metabólica, maior permeabilidade da membrana, biodisponibilidade melhorada e atividade prolongada (KOPECKOVA et al., 2019).

A maioria dos medicamentos orais tem propriedades de absorção intestinal fraca e baixa biodisponibilidade, o que leva a pouco tratamento para doenças. Por meio da nanotecnologia, esses medicamentos podem ser administrados com eficiência para ultrapassar barreiras biológicas e promover a capacidade de captação celular para o aumento da biodisponibilidade oral (HUANG; CHEN; RUPENTHAL, 2019).

Um grande problema com a administração oral é que a velocidade e a extensão da absorção da droga é afetada por vários fatores, devido ao estado fisiológico complexo do trato gastrointestinal. A baixa solubilidade das drogas é responsável pela absorção incompleta e baixa disponibilidade, o que afeta sua eficácia e aumenta seus efeitos colaterais gastrointestinais (MA et al., 2019).

Drogas com solubilidade muito baixa possuem vários problemas de liberação biofarmacêutica, incluindo biodisponibilidade após ingestão pela boca, menor capacidade de fusão na membrana externa, requer maior quantidade para ingestão intravenosa. No entanto, todas essas limitações podem ser superadas pela aplicação de abordagens nanotecnológicas no mecanismo de liberação de drogas (PATRA et al., 2018). Portanto, a baixa solubilidade do medicamento é considerada um grande desafio enfrentado pela liberação de drogas convencional. Ao produzir partículas na escala nanométrica a relação superfície/volume é aumentada e consequentemente, a taxa de dissolução da droga aumenta e maior biodisponibilidade é obtida (FARJADIAN et al., 2018).

As formulações de nanofármacos podem transmitir muitos aspectos físicos e vantagens biológicas, como melhor solubilidade e farmacocinética, eficácia aprimorada, toxicidade reduzida, e maior seletividade do tecido, em comparação com a convencional medicação (VENTOLA, 2017).

O tamanho da partícula de tais materiais é normalmente 1-100 nm podendo ser de até 999 nanômetros e tais nanofármacos tendem a resultar em maior biodisponibilidade, diminuição da dose, melhora da eficácia do medicamento e diminuição da toxicidade (CHOI; HAN, 2018).

Nanofármacos mostram maior biodisponibilidade oral porque exibem absorção típica mecanismos de endocitose absortiva (PATRA et al., 2018).

É um fato bem estabelecido que grande área de superfície oferecida pela redução do tamanho da partícula pode significativamente em alta taxa de dissolução e biodisponibilidade de acordo com equação de clássica de Noyes Whitney (JACOB; NAIR; SHAH, 2020).

A rota da administração terá um impacto direto na baixa biodisponibilidade de drogas, especialmente se administrado através de rota sistêmica devido a absorção incompleta ou degradação. Em liberação de drogas tradicionais, cada droga tem a sua própria faixa terapêutica acima do qual é tóxico e abaixo do qual é ineficaz isso ocorre porque a concentração oscilante da droga irá resultar em ineficácia ou toxicidade (CHENTHAMARA et al., 2019).

Atualmente, a maioria dos nanofármacos são drogas previamente existentes, que podem ser transformadas em nanoestruturas para melhorar a farmacocinética e/ou farmacodinâmica. Na maioria dos casos, esse conjugados de drogas usam “segmentação passiva”, que envolve acumulo não específico em tecido doente, geralmente tumores. No entanto, “segmentação ativa” pode ser alcançado usando ligantes (por exemplo, proteínas, anticorpos ou molécula pequenas) à superfície da droga conjugada que são projetados para se ligar a receptores em células especificas. A segmentação passiva pode resultar em um aumento na droga intracelular acumulação e absorção pelas células do tecido alvo (VENTOLA, 2017).

4.1. Segmentação Passiva

O direcionamento de drogas é definido como a liberação seletiva de drogas em um órgão, tecido ou célula de destino fisiológico específico em que o impacto farmacológico específico é necessário (CHENTHAMARA et al., 2019).

A segmentação passiva é definida como não específica, ela acumula no tecido da doença (geralmente tecido canceroso), esta é aplicável a canceres sólidos nos quais a segmentação resulta em vasos sanguíneos aumentados e permeações do transportador e retenção (permeabilidade e retenção aprimoradas, permeabilidade e retenção aprimoradas efeito) de nanomedicamentos, e seu acumulo em tecidos tumorais (CHOI; HAN, 2017).

Na segmentação passiva, as drogas podem ser liberadas ao órgão alvo passivamente com base na longevidade da transportadora farmacêutica no sangue e acumulo preferencial de nano liberação de droga sistema ery no local de interesse (CHENTHAMARA et al., 2019).

4.2. Segmentação ativa

A segmentação especifica ou ativa é definida como transporte seletivo de nanomedicamentos contendo proteínas, anticorpo ou molécula pequena apenas para tecidos específicos e/ou células especificas. Isso pode ocorrer via homing para super expressão receptores de superfície celular (CHOI; HAN, 2017).

A segmentação ativa pode resultar em um aumento na droga intracelular, acumulação e absorção pelas células do tecido-alvo. Estudos pré clínicos e clínicos são necessários para caracterizar a farmacocinética, farmacodinâmica, biodistribuição, eficácia e toxicidade de nanofármacos para entender como eles diferem das formas farmacêuticas tradicionais (VENTOLA, 2017).

5. NANOFÁRMACOS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

A grande quantidade de vias de administração coloca a questão de qual é a mais adequada para administrar um medicamento destinado a tratar uma doença específica (PONTES; GRENHA, 2020).

Graças as nanoestruturas, é possível utilizar medicamentos com uma maior possibilidade de administrá-los por diferentes vias. Além disso, as vias de administração sistêmica não convencionais podem ser investigadas para acumular drogas especificamente para alvos celulares ou de tecido (SALVIONI et al., 2019).

5.1. Oral

Quando pensamos em vias de administração de medicamentos, a via oral é a via mais utilizada e a que obtém os maiores níveis de aceitação dos pacientes. Isto se dá, por conta da sua melhor prevenção de dores, por sua eficácia, redução do risco de infecção cruzada, redução de lesões por picada de agulha e também pela praticidade (CHENTHAMARA et al., 2019).

A administração oral tornou-se a preferida para a tipo aplicação de medicamentos, porque esta possui inúmeras e significativas vantagens. Contudo, estudos apontam que algumas proteínas e peptídeos demonstraram baixo nível de biodisponibilidade oral devido à sua menor agregação, desnaturação e permeação através do epitélio intestinal. Esta dificuldade à administração oral de proteína e peptídeo pode ser categorizada como física, química, e de barreiras enzimáticas. O limite físico é conferido à camada de células epiteliais intestinais de junções intercelulares fortemente ligadas. As características físicas e químicas das nanoestruturas podem ser melhoradas afim de favorecer o transporte através dessas células (VERMA et al., 2018).

Além deste campo das nanoestruturas ser inovador no âmbito da administração oral, elas também possuem poucas desvantagens. Ocasionalmente, as nanoestruturas conseguem causar uma resposta imune. Ademais, o efeito de primeira passagem faz com que as nanoestruturas tenham menor eficácia, pois grande parte destas ficam presas no fígado ou no baço devido à administração intraperitoneal. Desta forma, nanoestruturas criadas de forma inteligente e sua administração oral devem conseguir abrir caminho para a elaboração de terapias eficientes no tratamento de doenças (GHOSH; GHOSH; SIL, 2019).

A nanotecnologia farmacêutica apresenta um vasto conjunto de vantagens relacionadas a distribuição de medicamentos, em especial quando administrada na via oral. A concentração tem de ficar maior que a micelar critica depois da diluição, evitando uma liberação e deve ainda estar com a força iônica abaixo do ponto de floculação. No trato gastrointestinal, mais especificamente no epitélio intestinal, o nanofármaco entrará em contato com um composto de vilosidades, tornando maior a área de superfície e absorção total (CHENTHAMARA et al., 2019).

As nanoestruturas usadas para a dispersão do fármaco têm como objetivo uma liberação direcionada do fármaco, superando obstáculos farmacocinéticos e farmacodinâmicos, e também melhorar a relação entre dose e janela terapêutica para reduzir possíveis efeitos colaterais (GHOSH; GHOSH; SIL, 2019).

5.2. Ocular

A constituição anatômica ocular é formada por duas partes, pelo segmento anterior e o segmento posterior. A Paracelular e a transcelular são as duas vias de penetração de fármacos no epitélio corneano. A constituição estrutural da anatomia do olho humano é extremamente intrincada, esta complexidade torna a administração de fármacos pela via ocular uma tarefa desafiadora. Inúmeras barreiras fisiológicas impedem a administração de drogas nos segmentos anterior e posterior dos olhos. De acordo com a área em que a doença está localizada, os fármacos precisam ser retidos na córnea ou na conjuntiva ou podem ter que atingir as estruturas internas do olho. A camada gelatinosa chamada humor vítreo impede parte da introdução dos fármacos, impossibilitando a retenção da quantidade ideal de fármacos para o segmento posterior.

Diante disto, nos últimos anos, a nanotecnologia vem demonstrando sucesso no tratamento de patologias oculares, através da liberação controlada de fármacos, diminuindo efeitos como a irritação ocular e maximizando a biodisponibilidade dos medicamentos, tanto quanto a compatibilidade do tecido ocular, requisitos de dosagem mais baixos, alta taxa de retenção de drogas, menor frequência de dosagem e alta tolerância e principalmente a boa aceitação do paciente (TSAI et al., 2018).

Por conta disso, produtos oftálmicos formados através da nanotecnologia geram excelentes resultados na distribuição de drogas na retina, onde o efeito de permeação e retenção aprimorada também desempenha um papel para a neovascularização da coróide e direcionamento de drogas. Todos esses fatores revelam o grande potencial da nanoestruturas para fins medicinais para substituir os colírios tradicionais como uma opção primária para terapia ocular anterior em um futuro próximo (RAGHU et al., 2020).

5.3. Nasal

A via nasal é usualmente utilizada para a administração de drogas não invasivas, ela também oferece muitos benefícios como uma grande área de superfície, membrana endotelial porosa, menor atividade enzimática se comparada ao trato gastrointestinal, mucosa altamente vascularizada e prevenção do metabolismo de primeira passagem. Todavia, a disposição de tamanho por entre o mecanismo de liberação e depuração deste pode apresentar alguns obstáculos. Após a administração os nanofármacos poderá ser absorvido diretamente pela circulação do sistema nervoso central ou através do trato gastrointestinal (VERMA et al., 2018).

5.4. Inalatória

A via pulmonar é uma rota utilizada para administrar fármacos oferecem diversos benefícios, como sua grande área de superfície para absorção, alta vascularização, pouca atividade enzimática e membrana epitelial alveolar fina, porém muitos fatores podem interferir na absorção pulmonar (VERMA et al., 2018).

É na zona respiratória que se localizam os bronquíolos, onde ocorre a interação com partículas ultrafinas inclusive as em nanoescala. As nanopartículas tendem a ter uma liberação sustentada, seguida pela circulação sistêmica, resultando numa menor frequência da dosagem e uma maior adesão por parte do paciente. A deposição das nanoestruturas no trato respiratório é feita por alterações difusionais por conta do movimento térmico do ar que é inspirado e expirado. A partícula se instala por bastante tempo no local o que gera uma melhor eficácia do fármaco. O diâmetro aerodinâmico determina a distribuição de nanofármacos no organismo, pois dependendo do tamanho, forma e ventilação a deposição de parâmetros pode acontecer em todas as áreas do pulmão (CHENTHAMARA et al., 2019).

5.5. Intravenosa

Essa via de administração oferece uma resposta instantânea e um alto controle da quantidade de contribuição do fármaco no corpo. É uma opção para medicamentos que não são eficazes em termos de absorção no trato gastrointestinal ou que não devem ser injetados em músculos e outros tecidos. Além do rápido início de ação apresenta como vantagem a biodisponibilidade completa do fármaco em doses pequenas. Porém está associada a alguns riscos devido a exposição direta na circulação sistêmica. As nanoestruturas nessa via apresentam características únicas, em especial a pequena proporção entre volume e a superfície (CHENTHAMARA et al., 2019).

5.6. Transdérmica

A pele humana é o maior órgão do corpo e é formada por três camadas: epiderme, derme e hipoderme. A camada mais externa da epiderme, inclui estrato córneo, que consiste em queratinócitos anucleados, é responsável pela barreira da pele. O objetivo principal de um nanofármaco é sobrepujar essa barreira. Drogas com moléculas grandes não conseguem penetrar no estrato córneo. Os nanofármacos entram na pele por meio da via intercelular, via transcelular ou pela via trans-apendiceal (CHENTHAMARA et al., 2019).

As formas de aplicação tópica usuais tendem a apresentar algumas desvantagens, como flutuação no fluxo e frequência de dosagem repetitiva, o que interfere em sua eficácia. Outra desvantagem que pode ocorrer são as reações alérgicas, tornando a forma menos segura. Como objetivo de introduzir nanoformas tópicas podemos incluir a liberação controlada, para reduzir a administração constante do medicamento e com isso reduzir os efeitos colaterais (RAGHU et al., 2020).

5.7. Hematoencefálica

A barreira hematoencefálica é um dos endotélios mais rígidos, que se encontram no sistema nervoso central. Em nosso cérebro existem aproximadamente 100 bilhões de capilares. A barreira hematoencefálica é formada por células endoteliais, astrócitos, pericitos, células microgliais e também neurônios adjacentes. O ingresso de moléculas no cérebro é controlado pela barreira hematoencefálica e pela barreira do fluido cérebro-espinhal. A barreira hematoencefálica é tido como ponto central para o progresso de novos fármacos no sistema nervoso central (CHENTHAMARA et al., 2019).

A nanotecnologia, surge com a possibilidade de bater essas dificuldades conseguindo ultrapassar a barreira hematoencefálica, podendo desta maneira, diminuir as toxinas e melhorar a eficácia terapêutica. Os nanomedicamentos e nanomateriais são criados para serem biocompatíveis por isso buscam melhorar a biodisponibilidade em barreira hematoencefálica, farmacocinética e farmacodinâmica de medicamentos, diminuindo também seus efeitos colaterais (TIWARI et al., 2019).

6. SEGURANÇA BIOLÓGICA

O tamanho extremamente pequeno de nanofármacos pode influenciar profundamente a droga, na absorção, distribuição, metabolismo e excreção (AGRAHARI; HIREMATH, 2017).

Alguns esforços foram feitos a fim de encontrar uma definição consensual ao fato de que os nanomateriais possuem propriedades físico-químicas diferentes de seus equivalentes químicos convencionais. Essas propriedades aumentam muito um conjunto de oportunidades no desenvolvimento da droga; no entanto surgiram algumas preocupações sobre questões de segurança (SOARES et al., 2018).

Os produtos farmacêuticos precisam passar por uma caracterização pré-clínica de seu perfil de segurança e eficácia antes que possam ser aceitos para ensaios clínicos. Tais estudos, envolvendo testes in vitro e in vivo, permitem a determinação da dose inicial para testes em humanos e são concebidos para minimizar quaisquer riscos antes dos ensaios clínicos (HALAMODA-KENZAOUI, 2018).

Estudos pré-clínicos e clínicos são necessários para caracterizar a farmacocinética, farmacodinâmica, biodistribuição, eficácia e toxicidade de nanofármacos para entender como eles diferem das formas farmacêuticas tradicionais (VENTOLA, 2017).

6.1. Ensaios Pré-Clínicos

A avaliação da qualidade do produto farmacêutico, incluindo caracterização físico-química, estabilidade, pureza e a esterilidade da formulação é uma parte indispensável da avaliação pré-clínica. As orientações relevantes são fornecidas pela Conferência internacional sobre harmonização de requisitos técnicos para registro de produtos farmacêuticos para uso humano (HALAMODA-KENZAOUI, 2018).

A avaliação pré-clínica de nanomateriais envolve um programa completo de testes de biocompatibilidade, que normalmente compreende estudos in vivo complementados por estudos selecionados de ensaios in vitro para provar a segurança (SOARES et al., 2018).

No momento, os testes pré-clínicos para moléculas pequenas é considerado adequado para avaliar a eficácia in vivo, toxicidade de nanomedicamentos, se formado em pelo menos dois modelos de animais com múltiplas doses durante um longo tempo de tratamento. Como sempre dados pré-clínicos, especialmente imunotoxicidade, podem não prever com precisão a segurança em humanos (AGRAHARI; HIREMATH, 2017).

Os estudos in vitro são os primeiros usados para a avaliação de citoxocidade. Esta abordagem geralmente usa linhas celulares, células primárias dos tecidos e / ou mistura de células diferentes em uma cultura para avaliar a toxicidade dos nanomateriais. Diferentes ensaios de citotoxicidade para análise da viabilidade celular, estresse e respostas inflamatórias estão disponíveis. Existem vários processos celulares para determinar a viabilidade celular, que consequentemente resulta em diferentes ensaios com desfechos distintos (SOARES et al., 2018).

Durante a fase pré-clínica, que pode durar entre 3 e 6 anos, os Ingredientes farmacêuticos ativos selecionados são testado in vivo em modelos animais, a fim de coletar dados em vivo relevantes para os ensaios clínicos que venha a seguir (SOUTO et al., 2020).

6.2. Ensaios Clínicos

Um ensaio clinico pode ser definido como o estudo que compara os efeitos e os valores de um determinado medicamento formulado com um processo de controle, ambos desenvolvidos em humanos. A principal característica de um ensaio clinico é a natureza prospectiva, diferente dos estudos retrospectivos (SOUTO et al., 2020).

Esses ensaios clínicos são divididos em três fases: fase 1 (avalia principalmente a segurança); fase 2 (principalmente avalia a eficácia) e a fase 3 (segurança, eficácia e dosagem são avaliadas) (PATRA et al., 2018).

O ensaio clínico avalia não apenas os parâmetros de eficácia e segurança de um tratamento especifico, mas é também usado para determinar os parâmetros farmacocinéticos (ou seja, absorção, distribuição, metabolismo e excreção), para estimar o risco de reações adversas e para avaliar a eficácia e segurança de um produto em comparação com um tratamento usado atualmente (SOARES et al., 2020).

Uma vez que a maioria dos ensaios clínicos em humanos (especialmente para o câncer) são realizados em pacientes com doença avançada (e geralmente nenhuma outra terapia alternativa), esses ensaios podem não ter efeitos benéficos (e podem até ser prejudiciais) para o paciente. Portanto é importante para os condutores do ensaio explicar completamente os procedimentos (consentimento informado) e não despertar as esperanças do paciente de forma injustificável (FARJADIAN et al., 2018).

7. NANOFARMACOS EM TERAPIAS PROMISSORAS

Os nanofármacos surgiram como uma alternativa promissora no tratamento de várias doenças, dessas podemos citar a terapia contra o câncer, onde são projetados para adquirir vantagem sob o efeito de retenção e permeação, o estudo e utilização de nanoterapias também é de extrema importância quando falamos das doenças neurodegenerativas (FORNAGUERA; GARCÍA-CELMA, 2017).

Outra área promissora para os nanomedicamentos é a que os utiliza para o tratamento de doenças da retina, pois alcança características como produção em grande escala, controle de toxicidade, grande potencial e minimizar problemas de segurança (MENG et al., 2019).

7.1. Câncer

Em uma terapia medicamentosa, o fármaco se espalha pelo corpo todo pela corrente sanguínea, como consequência pouca quantidade da droga chega ao local desejado de ação. Dependendo das características do fármaco, suas moléculas seguem para regiões diferentes do corpo, espalha-se por tecidos saudáveis, interage com células próximas ou mesmo é metabolizada e depois excretada do organismo. Ao não alcançar o local desejado é comum que a droga cause efeitos tóxicos, é a partir desses efeitos que deve se ajustar a dose a ser administrada, entretanto, a eficácia do medicamento está diretamente relacionada com a sua concentração no local desejado e a dose para o tratamento não é administrada em alguns casos. Assim como acontece em casos de câncer, em que a administração ocorre novamente depois dos efeitos colaterais.

O fármaco administrado em pequenas e repetidas doses gera resistência das células cancerosas, que acabem se proliferando mais rapidamente. Para encontrar uma solução para esse problema foi desenvolvido o método da terapia direcionada. Essa terapia busca garantir que o medicamento chegue e se concentre no local desejado, de forma que não se espalhem muito para outras partes do corpo. A terapia direcionada potencializa o efeito da droga enquanto uma boa quantidade da dose administrada é retida no local enfermo e os efeitos colaterais em outros tecidos são minimizados. Com isso, é possível aumentar a dose administrada e alcançar um tratamento mais eficaz (ESKANDARI et al., 2020).

Os nanomedicamentos tem o potencial de modular a biodistribuição e o acúmulo no local-alvo dos fármacos utilizados na quimioterapia, aumentando sua moderação entre eficácia e toxicidade. Os mesmos diminuem o crescimento do tumor e aumentam a sobrevida dos pacientes em comparação com os medicamentos convencionais, porém por vezes os pacientes tem se beneficiado apenas com relação aos efeitos colaterais. Isso porque existem barreiras de origem biológicas como perfusão tumoral, metástase, permeabilidade e processamento intracelular apropriado, farmacêuticas e translacionais que diminuem sua eficácia. Também há as barreiras farmacêuticas que incluem aspectos como estabilidade, biodistribuição, toxicidade, biodegradação, produção e custo.

O maior desafio na tradução clínica é escolher o fármaco mais adequado, a combinação certa e aplicá-los na indicação certa, além do paciente certo. Para esses desafios é preciso escolher estratégias para orientar o projeto de ensaios clínicos com nanoestruturas para fins medicinais e oferecer vantagens terapêuticas para os pacientes. Com isso Meel, conceitua nanomedicamentos 'inteligente' contra o câncer como um termo guarda-chuva para "Estratégias e Materiais para Avançar e Refinar Tratamentos" racionais e realistas (MEEL et al., 2019).

Kopeckova cita que uma investigação minuciosa sobre o direcionamento ativo e passivo é a forma mais promissora para o desenvolvimento de nanomedicamentos anticâncer, isso porque o direcionamento consegue aumentar a quantidade de liberação da droga no local do tumor, também gera uma melhora na penetração do fármaco nas células cancerosas. A liberação controlada também é um fator importante para um tratamento eficaz na terapia do câncer. Vários fatores farmacocinéticos devem ser levados em conta no desenvolvimento de nanofármacos anticâncer, como a concentração sérica máxima alcançada depois da administração, pois para conseguir um tratamento eficaz contra o câncer, é necessário fazer uso de medidas adicionais que além de atingir o microambiente do tumor primário também atinjam das metástases (KOPECKOVA et al., 2019).

Os nanofármacos foram desenvolvidos não apenas para atingir o local especifico do tumor, mas também para adentrar facilmente as células tumorais. Ao projetar cuidadosamente as propriedades físico-químicas exclusivas dos nanofármacos, sua eficácia anticâncer pode ser melhorada, além disso, os nanofármacos também conseguem escapar das bombas de efluxo do câncer e melhorar a liberação endossômica intracelular de drogas, possibilitando a destruição seletiva das células cancerosas.

A maior delimitação da eficácia dos nanomedicamentos tradicionais se dá pela sua acumulação no sistema reticuloendotelial, um agrupamento de órgãos imunes importantes, ao invés de se direcionarem aos tumores específicos que eles deveriam atingir. Entretanto, este acúmulo poderá ser diminuído com o aumento do tempo em que os nanofármacos atuam na circulação sanguínea, o que irá maximizar a interação entre os nanofármacos e as células do sistema imunológico. Desta forma, visando aperfeiçoar a liberação dos nanofármacos direcionados, é fundamental definir o tempo necessário de circulação sanguínea ideal dos nanofármacos.

Apesar de nanofármacos terem apresentado ótimos resultados para direcionamento de tumor, estas também mostraram problemas de depuração e toxicidade imunológica que ainda dificultam o seu uso no tratamento de células cancerosas. Portanto, para aplicar os nanofármacos na clínica, alterações em seu desenvolvimento devem ser feitas afim de evitar os potenciais efeitos colaterais (KIM; KHANG, 2020).

As características singulares dos nanofármacos possibilitam que atualmente nossos profissionais da saúde possam criar projetos revolucionários, além de técnicas terapêuticas que utilizem os nanofármacos como monoterapias ou administradas em conjunto com os quimioterápicos já existentes.

As últimas evoluções nas pesquisas no âmbito do aperfeiçoamento dos nanofármacos direcionados a tumores, em conjunto com uma mais eficaz coleta e análise de dados, fizeram surgir uma grande e positiva expectativa para o desenvolvimento mais rápido de novos nanomedicamentos com resultados promissores e benefícios imediatos. Entretanto, somente poucos destes realmente chegaram ao mercado e agora são aprovados pelos órgãos competentes para tratamentos específicos de câncer. Em face disto, novos questionamento surgem a respeito da real eficácia dos nanomedicamentos nesta área, tendo em vista a grande quantia de verbas que patrocinam as pesquisas, há ainda a expectativa de um retorno mais promissor.

Isto posto, surge a necessidade da criação e definição especifica de um kit padronizado de ferramentas para a caracterização físico-química, farmacológica e imunológica de todos os nanofármacos recém desenvolvidos, a distribuição do tamanho das nanopartículas, uniformidade, revestimento de superfície, estabilidade coloidal e reprodutibilidade de lote para lote também precisa ser regulada com precisão para que somente então, estes consigam ser definitivamente aprovados para uso em humanos, o que já vem sendo criado. Visando superar estes desafio ao progresso da nanooncologia, surgiu a determinação de um “padrão mínimo de informação” para protocolos experimentais associados à investigação da interface nano-bio. Isso implica que as pesquisas em nanoestruturas para fins medicinais no futuro serão convidadas a passar de uma abordagem limitada "orientada para a formulação" para um cenário preferencial "orientado para a doença", levando a uma nova era da nano-oncologia (SALVIONI et al., 2019).

Com as nanoestruturas para fins medicinais é possível alcançar melhores resultados no tratamento contra o câncer, pois mesmo que o objetivo principal seja a erradicação ou redução da doença, também é importante melhorar a qualidade de vida dos pacientes submetidos a tal tratamento, diminuindo os efeitos colaterais que por vezes chegam a ser devastadores. A capacidade do nanofármaco em chegar até o local do câncer, garante um resultado terapêutico por reduzir esses efeitos e por isso tem sido muito especulada para aplicações na doença (GERMAIN et al., 2020).

7.2. Doenças na Retina

O olho humano é uma estrutura anatomicamente complexa, devido à qual administrar drogas aos olhos parece um desafio. Os medicamentos aplicados no olho devem ser retidos na córnea e/ou conjuntiva ou tem que cruzar essas barreiras para alcançar o local ocular visado. Para tratar doenças associado com a parte posterior do olho, os medicamentos tem que se difundir através de uma matriz muito densa semelhante a um gel, chamada o humor vítreo. A via tópica é a via preferida para a administração de medicamentos aos olhos devido à sua natureza não invasiva com efeitos colaterais mínimos (RAGHU et al., 2020).

Administração de medicamentos por vias não invasivas, incluindo medicamentos orais, pomadas para os olhos e colírios tópicos, tem sido amplamente usados para tratar várias doenças oculares, mas a maioria deles são ineficaz e aplicável apenas aos primeiros sintomas leves. Além disso, as barreiras fisiológicas do olho muitas vezes limitam a biodisponibilidade desses tratamentos não invasivos. Por exemplo, o sangue retinal barreira (BRB) impede a administração oral de entrar na circulação sistêmica e à barreira epitelial da córnea reduz a concentração da droga no olho quando pomadas e colírios são administrado na superfície ocular (TSAI et al., 2018).

Os medicamentos que são administrados na superfície do olho são removidos por meio do sistema nasolacrimal e são absorvidos pela mucosa nasal. Isso não apenas impede que o ingrediente ativo entre o humor aquoso, mas também pode resultar em efeitos colaterais indesejados, uma vez que entra na circulação sistêmica (LYNCH et al., 2019). Outra desvantagem de soluções aquosas é que, uma vez que a maioria das entidades químicas são lipofílicas ou de alto peso molecular compostos, sua solubilização requer a adição de óleos ou surfactantes que perturbam a visão processar e diminuir a tolerabilidade do paciente (IRIMIA et al., 2018).

A biodisponibilidade de colírios tópicos dentro do olho é muito baixo. O volume de dispensadores comerciais de gotas (25-50 μL), e geralmente excede a capacidade do saco conjuntiva (10 μL), de modo que a maior parte do liquido drena para fora o olho e nas pálpebras e bochechas, onde mais absorvem pode ocorrer. A capacidade conjuntival depende em vários fatores, como taxa de intermitência, posição (aplicando quando em pé ou deitado), e os meios de aplicação (KWON et al., 2020).

A principal obstrução da administração retinal de drogas para a administração sistêmica e tópica de colírios são as barreiras fisiológicas, como o BRB e epitélio da córnea no olho. Existem duas maneiras de fornecer medicamentos para o segmento ocular posterior por administração tópica (colírio): em primeiro lugar a droga se difunde para a conjuntiva da superfície ocular, então penetra o poro da esclera para a circulação coroidal e posterior coroide e finalmente, atinge a camada epitélio pigmentar da retina a partir dos vasos coroides. Em segundo lugar a droga penetra no olho através da superfície da córnea, câmara aquosa anterior, lente e atinge o humor vítreo; então, a droga se difunde para a membrana limitante interna e atinge o interior da retina. (TSAI et al., 2018).

O olho é dividido em segmento anterior e segmento posterior. O segmento anterior inclui a córnea, a conjuntiva, a câmara aquosa, a íris, o corpo ciliar e o cristalino. (MENG et al., 2019).

7.2.1. Segmento Anterior

O segmento anterior, que é a frontal terço do olho entre a córnea e a lente (JOSEPH; VENKATRAMAN, 2017).

As barreiras estáticas do segmento anterior (epitélio corneano, estroma e barreira hemato-aquosa) e barreiras dinâmicas (como sangue conjuntival, fluxo linfático e lacrimejamento) limitam a entrada da droga na câmara anterior do olho (GORANTLA et al., 2020).

O epitélio da córnea humana é a parte mais importante da barreira corneana, uma vez que possui multicamadas de células epiteliais que se interconectam por junções compactas. Estas apertadas junções podem limitar severamente a penetração ocular de drogas, especialmente em muitos tipos de moléculas hidrofílicas (WENG et al., 2017).

Do segmento anterior, a droga é removida por duas formas: a aquosa alteração do humor e fluxo sanguíneo da úvea. No caso do humor vítreo, ocorre a eliminação na câmara anterior ou posterior, através da barreira hemato-retiniana (IRIMIA et al., 2018).

A barreira hemato-retiniana interna carrega o endotélio vascular da retina com junções estreitas, enquanto as barreiras sanguíneas retinais externas tem uma única camada de epitélio pigmentar da retina com junções estreias. Os mencionados fragmentos restringem as penetrações moleculares na câmara intraocular, levando a uma deficiência de tratamento de tecido intraocular (RINA et al.,2018).

7.2.2. Segmento Posterior

O segmento posterior, inclui a esclera, coróide, retina e corpo o humor vítreo (GORANTLA et al., 2020).

O principal desafio para o tratamento de doenças da retina é a liberação ineficaz de drogas ao segmento posterior. Devido à absorção inespecífica e barreira sangue-retina, a via sistêmica de liberação de medicamentos ao olho em taxas baixas com alto riso de toxicidade sistêmica para outros tecidos (MENG et al., 2019).

A coróide é uma camada média pigmentada entre a esclera e a retina, e é um revestimento altamente vascularizado cobrindo 80% do segmento externo posterior do olho. A coroide também contribui para manter o equilíbrio ocular e a pressão intraocular, uma vez que fornece sangue contendo oxigênio e nutrição para a retina externa, bem como para o epitélio pigmentado da retina (TSAI et al., 2018).

Desde a coroide do olho tem uma estrutura vascular do plexo coroide, através dos vasos sanguíneos. No entanto, o sangue externo-barreira retinal de células do epitélio pigmentar da retina governa a entrada de drogas na coroide da retina. As junções estreitas das células do epitélio pigmentar da retina dificultam a maioria dos medicamentos e apenas 1% - 2% dos medicamentos administrados podem ter acesso a retina e humor vítreo (WENG et al., 2017).

O método de liberação intravítrea é a rota preferida para distúrbios do segmento posterior devido à habilidade de liberar os agentes terapêuticos nas proximidades do alvo (JOSEPH; VENKATRAMAN, 2017).

Neste sentido, as nanoestruturas para fins medicinais pode aumentar a solubilidade hidrofóbica do medicamento em solução aquosa, fornece liberação sustentada da droga com toxicidade reduzida, eficácia melhorada, prolonga a retenção da droga por mais tempo e aumenta a penetração da droga através das barreiras oculares, e até mesmo certos tipos de nanomedicamentos podem ter como alvo, tecidos e células especificas (MENG et al., 2019).

7.3. Doenças Neurodegenerativas

Nosso cérebro é tido como um dos órgãos mais complexos e com as melhores barreiras de proteção do corpo humano. Ele possui diversas barreiras de defesa como o crânio, meninges, fluido cerebrospinal e barreira hematoencefálica. Todas estas em conjunto conseguem executar ações de suma importância na proteção do cérebro de lesões externas e internas e na prevenção de doenças. Entretanto, quando o indivíduo já está doente, tais barreiras protetoras acarretam na dificuldade de acesso dos agentes terapêuticos. A barreira hematoencefálica é uma barreira fisiológica composta por endotélio capilar cerebral fortemente restrito, pericitos, astrócitos e membranas basais, com endocitose e transcitose infrequentes. Em razão da abertura muito estreita e pequena nessas células conectivas, a barreira hematoencefálica impede que quase todos os tipos de macromoléculas e grandes proporções de pequenas moléculas entrem no Sistema Nervoso Central (HANIF et al., 2020).

Quando o assunto é patologias, as doenças do cérebro apresentam grandes desafios. Elas abrangem o tratamento de doenças inflamatórias do cérebro, derrame, doenças psiquiátricas, doenças neurodegenerativas e doenças do neurodesenvolvimento. Uma barreira hematoencefálica ​​ilesa pode dificultar a ação completa dos medicamentos com altos índices hidrofílicos ou grandes massas moleculares. Neste sentido, a barreira hematoencefálica tornou-se um grande obstáculo no tratamento de doenças cerebrais (ZHANG, 2020).

As doenças neurológicas, como neuroinfecções, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, doenças neurodegenerativas crônicas relacionadas à idade, isquemia cerebral e outras, fazem parte de um conjunto de patologias graves com um grande campo de situações patológicas que acarretam em mudanças nas funções neurais. Os últimos dados de pesquisas na área da saúde apontaram que a ocorrência de doenças do sistema neural central vem crescendo de maneira esporádica em todo o globo, e a presentam cada vez mais alarmantes custos. (BONFERONI, 2019).

Mesmo com sua característica flexível e de fácil adaptação, o sistema imunológico também apresenta outras dificuldades na liberação de medicamentos para o Sistema nervoso central, como pouco tempo de circulação dos medicamentos no sangue e a eliminação dos medicamentos pelos rins. Eventualmente, a carga necessária para o Sistema Nervoso Central pode ser restringida por um meio de defesa natural de bombas de efluxo, como proteínas multirresistentes e difusão intensificada por convecção.

Como forma de superar essas dificuldades, as nanoestruturas para fins medicinais surge como uma proposta promissora, se usada de forma ativa e diretamente direcionada, está poderá ser amplamente utilizada para a criação de nanomedicamentos eficazes no tratamento de doenças do Sistema Nervoso Central. Para estes nanomedicamentos serem de fato eficazes para doenças do Sistema Nervoso Central, é necessário que eles consigam efetivamente vencer a barreira hematoencefálica. Com isto, faz necessário a definição de diversos parâmetros (por exemplo, forma, tamanho, química de superfície funcional, meia-vida circulante, estabilidade estrutural, permeabilidade e extravasamento). Ademais, a química de conjugação de superfície e o poder de direcionamento, devem permanecer em um alto nível através de múltiplas interações facilitadas por receptor. As principais vias que possibilitam a penetração da barreira hematoencefálica inclui transcitose mediada por receptor, transcitose mediada por adsorção e transporte mediado por células (HANIF et al., 2020).

A nanotecnologia vem para possibilitar o aprofundamento de pesquisas neurocientíficas básicas na sociedade. Seja nos primeiros níveis de desenvolvimento do cerebral, ou mesmo em doenças do tecido do Sistema Nervoso Central adulto saudável, até às doenças degenerativas do envelhecimento, as nanoestruturas para fins medicinais deve amplificar os parâmetros de assistência ao doente em todas as esferas de tratamento, possibilitando o diagnóstico e o tratamento precoce da doença. As doenças neurodegenerativas ainda são desafiadoras para obtenção de tratamentos eficazes. Espera-se que a regularização de nanomedicamentos considere os riscos e benefícios de forma equilibrada. Ainda em alguns casos existe a dificuldade de encontrar vias terapêuticas viáveis, e com isso os benefícios prometidos das nanoestruturas para fins medicinais seguem consequentes (SMITH; PORTERFIELDA; KANNAN, 2020).

A quantidade de medicamento a ser utilizada para alcançar o tratamento eficaz de uma doença pode variar de acordo com os pacientes. Desta forma, alcançar o nível ideal pretendido de liberação do medicamento para cada paciente possibilitaria aos médicos adequar a dose especificamente a cada indivíduo, acarretando em uma medicina personalizada. Ademais para ajudar os neurocirurgiões a compreenderem como um paciente está respondendo ao tratamento, o controle sobre a liberação do medicamentos permitiria aos médicos individualizar os protocolos de tratamento durante cada sessão de terapia. As novas pesquisas em nanomedicamentos para uso contra doenças do Sistema Nervoso Central cresceram exponencialmente nos últimos anos, segundo demonstram as crescentes publicações científicas ano após ano (BHARDWAJ et al., 2019).

A expectativa sobre os nanomedicamentos está crescendo, exigindo novos métodos e tecnologias para tratar os sintomas e melhorar qualidade de vida daqueles acometidos por doenças. Desta forma, os nanomedicamentos possibilitam melhorar o perfil farmacocinético e a biodisponibilidade de compostos terapêuticos para o Sistema nervoso central, aumentar a penetração desses medicamentos no cérebro e ampliar a desagregação ou prevenir a formação de agregados no cérebro (MORADI et al., 2020).

8. FORMAS DE OBTENÇÃO

No que diz respeito às questões técnicas, antes de mais nada, deve-se levar em conta que o nano-mundo é de difícil compreensão, pois é influenciado com o meio; e é comum obter resultados discordantes entre modelos in vitro e in vivo. Por esse motivo, tanto celular quanto modelos em animais devem ser cuidadosamente selecionados para representar o comportamento esperado em humanos. Estratégias sintéticas ascendentes que consistem em construir um nanomaterial a partir de moléculas são fortemente recomendados para o desenvolvimento de produtos farmacêuticos em vez de abordagens de cima para baixo, uma vez que são mais econômicos e permitem um maior grau de precisão (FORNAGUERA; GARCÍA-CELMA, 2017).

As variações sutis na formulação e / ou processo de fabricação pode afetar significativamente o crítico das propriedades físico-química, como tamanho, cristalinidade (AGRAHARI; HIREMATH, 2017).

As propriedades físico-química e a integridade dos nanomedicamentos também precisam ser mantida durante todo o processo de fabricação e durante o prazo de validade. Em geral, a maioria das indústrias tem uma infraestrutura bem estabelecida para fabricar formas de dosagem convencionais sólidas, liquidas, semissólidas, etc. No entanto, a fabricação de nanomedicamentos em geral requer abordagens complicadas e caras, como moagem de alta energia, homogeneização de alta pressão, liofilização, etc. Isso exige em profundidade compreensão do processo, controles / verificações precisos, validando equipamento / treinamento de processo junto com uma equipe experiente para atender aos atributos críticos de qualidade do produto tais como distribuição de tamanho, características de superfície, carga, porosidade e estabilidade físico-química (AGRAHARI; HIREMATH, 2017).

Recomenda-se projetar nanossistemas usando o procedimento / plataforma mais simples possível e levando em consideração os parâmetros de absorção, distribuição, metabolismo e excreção, pois estes são fundamentais para garantir a segurança e eficácia do nanomaterial (absorção, distribuição, metabolismo e eliminação). Uma metodologia eficiente para realizar a caracterização físico-química de nanomateriais é a aplicação de práticas químicas de manufatura e controle para garantir a qualidade do nanoproduto, embora as práticas de manufatura e controle práticas aplicadas a produtos nanoestruturados ainda não existem (FORNAGUERA; GARCÍA-CELMA, 2017).

Um dos maiores problemas para chegar ao mercado é ampliação do processo de síntese. Apesar de controlado em escala de laboratório, em produção de médio e grande porte, outros fatores afetam o processo, e variações de lote a lote aparecem em nanomedicamentos, características que impedem os testes clínicos. Nos últimos anos os sistemas microfluídos vem ganhando importância por possibilitarem a produção em larga escala de nanoformulações sob um controle de processo. Além disso, o aumento de escala dos nanomedicamentos geralmente acarreta um alto custo que pode dificultar o sucesso da nova terapia; por esta razão, a relação custo-benefício da expansão dos nanomedicamentos deve ser levado em consideração desde o início do processo de design (FORNAGUERA; GARCÍA-CELMA, 2017).

9. CONCLUSÃO

Diante da revolução tecnológica que estamos presenciando nos mais variados campos de conhecimento, e com a presente transformação da indústria, as expectativas em torno da nanotecnologia farmacêutica continuam atraentes e desafiadoras, instigando cientistas a desenvolverem novas pesquisas e técnicas de tratamentos. A indústria farmacêutica é uma das que se sobressai com o uso da nanotecnologia, através dos nanomedicamentos fez-se surgir um grande avanço nos tratamentos farmacológicos. Desta forma os nanomedicamentos sem dúvida deixaram de ser promessa de futuro e passaram a fazer parte de um nicho do mercado farmacêutico em expansão. Entretanto, ainda persistem algumas limitações a respeito do uso destes, porém, estudos demostram diversos resultados promissores, resultados esses que conferem aos nanomedicamentos características tão diversificadas em relação aos medicamentos tradicionais.

Tendo como uma das principais vantagens constatadas sua eficácia farmacológica, estes apresentaram menores efeitos colaterais, diminuição efetiva da agressão ao paciente, cura mais acelerada, aumento da especificidade e redução de efeitos adversos atribuída ao nanomedicamento, levando a uma melhor biodisponibilidade delas, por permitir a passagem pelas barreiras biológicas como pele, barreira hematoencefálica e intestinal, bem como sua localização em tecidos tumorais e sítios inflamatórios.

Mesmo que algumas promessas dos nanomedicamentos sejam mais complexas para serem cumpridas de imediato, estamos adentrando em um novo período de evolução do desenvolvimento acadêmico e técnico para comprovar seu valor clínico. Resta agora as futuras pesquisas, focar nas lacunas existentes com a finalidade de acelerar o progresso. Os nanomedicamentos constroem novas possibilidades de desenvolvimento de ferramentas para tratamentos, nesta nova era mais centrada no paciente. Não restam dúvidas que o recurso da nanotecnologia tem possibilitado grandes contribuições à prática clínica, pois apresenta soluções promissoras para doenças de risco. Além disso, apresenta maior chance de alcançar uma cura para as doenças que não estão apresentando bons resultados com fármacos convencionais. Assim conclui-se que em geral as vantagens dos nanofármacos para a saúde são muitas, as terapias com nanomedicamentos são mais curtas do que aquelas que utilizam formas clássicas, melhorando o conforto do paciente e garantindo melhores resultados em menos tempo, vale ressaltar a segurança, menor toxicidade e grande eficácia que proporciona ao tratamento.

10. REFERÊNCIAS

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