Estatina e a miopatia (tratamento para hipercolesterolemia familiar e seu efeito miopático)

1. RESUMO

A Hipercolesterolemia Familiar é classificada como uma dislipidemia primária, por ser uma patologia genética de herança autossômica dominante, caracterizada por elevados níveis de lipoproteínas de baixa densidade e história familiar de aterosclerose precoce. O defeito acontece nos genes que codificam os receptores das lipoproteínas de baixa densidade, que estão presentes nos hepatócitos, resultando assim em elevados níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade e consequentemente, são depositados nos tecidos. O tratamento mais utilizado por portadores de Hipercolesterolemia Familiar é o fármaco inibidor da hidroxi-metilglutaril coenzima A redutase, que por consequência inibe a síntese de colesterol. Pacientes com essa doença, devem ser acompanhados por um médico, e realizar com frequência exames como creatinofosfoquinase e transaminases. Recomenda-se também sempre ficar atento ao se apresentarem ou não sintomas de rabdomiólise e miopatia, sendo estes, respectivamente, danos na musculatura esquelética tendo extravasamento de células como mioglobina, potássio e ferro para o plasma e aparecimento de dor, fraqueza e sensibilidade, devendo assim parar com o uso da medicação.

Palavras-chave: Dislipidemias; Hipercolesterolemia familiar; Estatinas; Miopatia; Colesterol.

ABSTRACT

The Familiar Hypercholesterolemia is classified as a primary dyslipidemia, for being a genetic pathology of dominant autosomal inheritance, characterized by raised lipoprotein levels of low density and precocious familiar history of atherosclerosis. Defect happens in genes that codifies the receivers of the lipoproteins of low density, that they are in the hepatocytes, thus resulting in raised lipoprotein cholesterol levels of low density and therefore, is deposited in tissues. The most popular treatment used for Familiar Hipercolesterolemia is the medicine that inhibit the hydroxy-methyglutaryl-coenzyme A reductase, therefore it blocks the cholesterol synthesis. Patients with this illness, must be supported by a doctor, and to carry through with frequency examinations as creatinofosfoquinase and transaminases. One also sends regards always to be intent to if presenting or symptoms of rabdomiólise and miopatia, not being these, respectively, damages in the skeletal muscle having extravasation of cells as myoglobin, potassium and iron for the plasma and appearance of pain, weakness and sensitivity, must quit using the medication.

Key-words: Dyslipidemias; Familial hypercholesterolemia; Statins; Myopathy; Cholesterol.

2. INTRODUÇÃO

É de fundamental importância o aprofundamento sobre o conhecimento do medicamento estatina, que tem seu uso recomendado para o tratamento de Hipercolesterolemia, principalmente Hipercolesterolemia Familiar. Em vista disso, pode-se observar que esse medicamento pode apresentar vários efeitos colaterais no organismo do paciente, sendo um deles a miopatia.

A importância do diagnóstico precoce da Hipercolesterolemia, e em seguida inicio de tratamento alimentar e farmacológico em pacientes afetados, pode fazer com que aumente a expectativa de vida dos mesmos, e a melhor conscientização da população sobre essa patologia e, principalmente sobre a medicamentação utilizada como tratamento. Várias pesquisas vêm sendo realizadas a respeito dos efeitos que o medicamento estatina, utilizado para o tratamento de Hipercolesterolemia, têm no organismo do paciente, porém as informações que são passadas para a população não trazem o esclarecimento sobre os efeitos e benefícios deste fármaco.

Qual a importância do efeito do medicamento estatina no músculo cardíaco e qual o nível de importância na sociedade que apresenta Hipercolesterolemia Familiar, contudo naqueles que fazem uso do medicamento como tratamento?

O objetivo geral desse trabalho é descrever o conceito de colesterol e Hipercolesterolemia Familiar, e o medicamento mais utilizado para tratamento, sendo este a estatina, que pode causar miopatia. Tendo como objetivos específicos, primeiramente, verificar o papel das dislipidemias, dando importância ao conhecimento do colesterol. Também, observar a definição de Hipercolesterolemia Familiar, e apontar quais são os defeitos genéticos que levam a essa patologia, e por fim, descrever o mecanismo de ação do fármaco para melhor conhecimento do seu efeito miopático.

Este trabalho foi realizado por base de uma pesquisa bibliográfica, isto é, pesquisa de artigos científicos, revistas, jornais, livros, dissertações publicadas e principais sites de busca e os termos que serão utilizados (como dislipidemias, Hipercolesterolemia Familiar, estatina, lesão muscular cardíaca, e outros), intencionando de uma forma interpretativa, para o conhecimento da população em reconhecimento dos efeitos da estatina.

3. DISLIPIDEMIAS

Pode-se dizer que, quando há concentrações anormais de lipídios ou lipoproteínas no sangue, sejam por fatores genéticos ou ambientais, essa condição é chamada de Dislipidemia. Os lipídios mais importantes biologicamente falando são os fosfolipídios, colesterol, ácidos graxos e triglicérides (TG). O primeiro tem como função estruturar as membranas celulares. Já o colesterol, atua na produção de hormônios esteroides, sintetizados tanto no córtex da glândula adrenal (mineralocorticoides e glicocorticoides, que agem no controle da reabsorção de íons inorgânicos no rim, e na regulação da gliconeogênese e redução da resposta inflamatória, respectivamente), quanto sintetizados nas gônadas e placenta (andrógenos e estrógenos, que agem no desenvolvimento de características sexuais secundárias em machos e fêmeas, e progesterona que age regulando o ciclo reprodutivo em fêmeas). O colesterol também atua produzindo ácidos biliares e vitamina D. Os ácidos graxos são classificados como saturados, monossaturados e polinsaturados, dependendo do número de ligações duplas em sua cadeia carbônica. Em ordem crescente de números de carbonos, tem-se os mais frequentes presentes em nossa alimentação, que são: láurico, ácido oleico e ômega 3 e 6. Por fim, tem-se os TG, que são formados por três ácidos graxos ou mais, sempre ligados à uma molécula de glicerol, tendo como principal função o armazenamento energético depositado nos tecidos adiposo e muscular (XAVIER et al., 2013).

Após conhecer os lipídeos, precisa-se entender como funciona o transporte dessas moléculas e quais as suas importâncias para o bom funcionamento do organismo. Esse transporte é realizado através de lipoproteínas, sendo estas classificadas em 5 classes, por ordem crescente de densidade, respectivamente, tais como Quilomícrons, VLDL (lipoproteínas de muito baixa densidade), IDL (lipoproteínas de densidade intermediária), LDL (lipoproteínas de baixa densidade) e HDL (lipoproteínas de alta densidade). As mais importantes para o transporte de colesterol são as LDL e HDL. OS quilomícrons fazem o transporte de lipídeos de origem alimentar, ou seja, exógenos, já as outras lipoproteínas fazem o transporte de lipídeos endógenos. Os LDL e HDL, os principais a serem estudados no projeto, transportam agregados como colesterol e seus ésteres, com grupo hidroxila estratificado em um acido graxo insaturado, como por exemplo o linoleato, e também agregados como TG (CAMBELL, 2000).

As células captam LDL através da endocitose, onde uma parte da membrana celular que contem partícula de LDL ligada a um receptor é carregada para o interior dessa célula, onde vai ser degradadas por enzimas dos lisossomos, e nesse processo o receptor volta à superfície da célula. A pequena parte de proteínas das LDL sofrem hidrólise, onde são formados os aminoácidos constituintes, e os ésteres de colesterol também são hidrolisados, formando o colesterol e ácidos graxos. Esse colesterol formado é chamado de colesterol livre, e vai ser usado para fazer parte da membrana celular, e os ácidos graxos que foram formados vão participar do catabolismo ou anabolismo celular. Já o colesterol que não foi utilizado para fazer parte da membrana, vai ser armazenado em forma de ésteres de oleato ou de palmitoleato, juntamente com os ácidos graxos que serão estratificados com o grupo hidroxila do colesterol. Esses ésteres são catalisados através da acil-CoA-colesterol-acil-transferase, e o que influencia no aumento dessa proteína é a presença de colesterol livre. Outra função importante do colesterol livre é a inibição da síntese e da atividade da enzima hidroxi-metilglutaril-CoA-redutase, que é importante para a catalisação da produção de mevalonato, o que age diretamente na biossíntese de colesterol. O colesterol livre também inibe a síntese de receptores de LDL, ou seja, quando se diminui a quantidade de receptores de LDL, eles não conseguem se ligar à célula, tendo assim sua síntese intracelular inibida, e como consequência aumenta a quantidade de LDL fora da célula, no sangue, aumentando o risco de formação de placa de ateroma, que nada mais é do que a condição da artéria bloqueada por placas de colesterol (CAMPBELL, 2000).

A aterosclerose é uma doença característica da agressão endotelial que acomete a camada intima das artérias de grande e médio calibres, onde ocorre uma formação de placa aterosclerótica a partir de uma agressão contra o endotélio vascular como consequência de diversos fatores de risco, sendo os principais a elevação de lipoproteínas (LDL, IDL, VLDL, e ate quilomícrons), obesidade, hipertensão, hiperglicemia, entre outros. Conforme há o aumento de lipoproteínas no plasma, há também um aumento de deposito de lipoproteínas na parede arterial, contribuindo para a aterosclerose (MAUREIRA, 2013).

Pode-se classificar as dislipidemias conforme o aumento de lipídios e lipoproteínas: I, IIa, IIb, III, IV e V. As dislipidemias são separadas em dois grupos: dislipidemias primárias e dislipidemias secundárias. As primárias são as dislipidemias características de mutação genética, e são observadas em indivíduos doentes ateroscleróticos prematuros (Antes dos 60 anos de idade) e em indivíduos com níveis de colesterol no sangue superior à 6,2 mmol/L. Já as dislipidemias secundárias, são características de indivíduos com estilo de vida sedentários, com ingestão de alimentos com gorduras saturadas e colesterol. Outros fatores também podem contribuir para esse tipo de dislipidemia, assim como hipertireoidismo, cirrose hepática, insuficiência renal crônica, consumo excessivo de álcool, diabetes mellitus tipo 2, fármacos primários como tiazidas, retinóides, antirretrovirais, progesterona e glicocorticoides (SOCA apud MARTINS, 2014).

4. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

O aumento de colesterol no sangue se define por Hipercolesterolemia, mas quando se diz a respeito de Hipercolesterolemia Familiar, o conceito é um pouco mais específico. Pode-se dizer brevemente como conceito, sendo uma patologia resultante de um defeito no gene que codifica os receptores de LDL presentes nas células. Tem-se dois tipos de defeitos, sendo um deles quando um gene codifica o receptor normalmente, juntamente com um gene defeituoso que apresenta heterozigose para essa característica, apresentando, portanto, níveis de colesterol acima da média, e consequentemente indivíduos com essa patologia genética são mais propensos a terem doenças cardíacas do que a população em geral. Já no outro tipo, os dois genes são defeituosos, portanto nenhum é capaz de produzir receptores de LDL, apresentando então homozigose. Neste caso, os indivíduos apresentam níveis de colesterol altamente perigosos, podendo ter ataque cardíaco precocemente (CAMPBELL, 2000).

Como foi observado no capitulo anterior, a Hipercolesterolemia se encaixa na classificação de dislipidemia primária, pois tem como ponto principal a elevação da LDL, como fator genético predominante (SACKS et al., 2001 apud VARGAS; LIMBERGER, 2013). A LDL se eleva, porquê o defeito que acomete essa patologia é um defeito de remoção dessas lipoproteínas da circulação, e isso faz com que as partículas das LDL circulam por mais tempo e ficam mais sujeitas à oxidação e outras transformações químicas. Com isso, há um aumento da LDL, modificada pelos macrófagos, deflagrando mecanismos pró-aterogênicos (SANTOS et al., 2012).

Dizendo de forma mais esclarecida, a Hipercolesterolemia Familiar é uma patologia de origem genética com a característica predominante de herança autossômica codominante, que resulta de um defeito no gene que codifica os receptores. Quando há mutações no gene do receptor de LDL, há também o comprometimento da função desses receptores na superfície dos hepatócitos, o que resulta em altos níveis de colesterol de LDL e estes serão, então, depositados nos tecidos (SANTOS et al., 2012).

É cogitada a patogenia de Hipercolesterolemia Familiar quando se obtém valores de colesterol total maior ou igual à 310 mg/dL (para adultos) ou colesterol total maior ou igual à 230 mg/dL (entre 2 e 19 anos) (EUROPEAN HEART JOURNAL, 2013).

A Hipercolesterolemia Familiar é um defeito de remoção das LDL da circulação. Como as partículas dessas lipoproteínas circulam por mais tempo nos pacientes com Hipercolesterolemia Familiar, estão mais sujeitas à oxidação e outras transformações químicas. Isso resulta na captação aumentada da LDL modificada pelos macrófagos, deflagrando mecanismos pró-aterogênicos. As LDL possuem proteínas na sua superfície que ajudam no reconhecimento de receptores da membrana celular, chamadas de apoproteína B100. É dessa maneira que as LDL vão para o interior das células. Os defeitos genéticos que causam essa patologia, podem ser, como já foi descrito, defeitos no gene do receptor de LDL, ou até mesmo defeitos no gene que codifica a apoproteína B100, fazendo com que tenha menos afinidade pelo receptor de LDL, e também em alguns casos, defeitos que fazem com que o catabolismo do receptor de lipoproteínas fique acelerado (SANTOS et al., 2012).

De acordo com European heart jornal (2013), dentro dos hepatócitos, o colesterol é reciclado ou sintetizado de novo. O colesterol é empacotado em apoproteína B contendo VLDL, sendo este o precursor intravascular de proteínas de baixa densidade, e acabam transportando grande parte de colesterol do fígado para tecidos. A endocitose regulada de LDL via apoproteína B pelas células e hepatócitos acontece através do receptor de LDL.

Observa-se em pacientes com Hipercolesterolemia Familiar, a presença de sinais clínicos característicos dessa patologia, não sendo sinais sensíveis e sim específicos da doença. Os sinais podem incluir a presença de xantomas, xantelasmas, arco corneano (arco de gordura encontrado ao redor da íris), e podem ou não aparecer em pacientes com Hipercolesterolemia Familiar, mas, quando ocorre a presença destes, é fortemente sugerido diagnóstico da Hipercolesterolemia Familiar. Por se tratar de uma patologia genética, com mutações no gene do receptor de LDL, é importante a realização de um diagnóstico genético, que inclui o sequenciamento da região codificadora do gene do receptor de LDL, ou até mesmo polimorfismos do gene da apoproteína B. Para um breve conhecimento, o diagnóstico genético é realizado a partir de uma coleta de sangue periférico do paciente, em tudo contendo anticoagulante EDTA (ácido etilenodiamino tetra-acético), obtendo então o DNA (ácido desoxirribonucleico) genômico de leucócitos. As regiões do gene são, então, amplificadas por meio de reação em cadeia da polimerase. Analisa-se em seguida os produtos obtidos por meio de eletroforese e estes são sujeitados à digestão por enzimas de restrição, quando se trata da apoproteína B, ou comparados com sequências-padrão no caso do gene do receptor de LDL (SANTOS et al., 2012).

É observado a alta incidência de doença aterosclerótica prematura, especialmente à custa da doença arterial coronariana, que reduz a expectativa de vida em muitas famílias de portadores de Hipercolesterolemia Familiar. Por isso a importância de uma prevenção e tratamento precoce, e sempre manter um acompanhamento médico cardíaco (SANTOS et al., 2012).

5. AÇÃO FARMACOLOGICA DA ESTATINA

Os tratamentos indicados para Hipercolesterolemia Familiar podem ser medicamentosos e não medicamentosos. Tratamentos não medicamentosos incluem ingestão de ácidos graxos poli-insaturados, que atuam na diminuição da produção de VLDL, reduzindo assim os TG e também atuam modificando o metabolismo de prostaglandinas fazendo com que haja formação de produtos com ação anti-inflamatória (IZAR; FONSECA; FONSECA, 2011), fibras alimentares, fitosteróis, entre outros (SANTOS et al., 2012). Já os tratamentos medicamentosos podem ser vários, como por exemplo a estatina, fármaco que atua inibindo a síntese endógena de colesterol (MAUREIRA, 2013), e também a ezetimiba, fármaco que inibe a absorção intestinal de colesterol proveniente da dieta, através da inibição da ação da proteína transportadora do colesterol (SANTOS; SILVA, 2010). Geralmente a administração de ezetimiba acontece combinada à administração de estatina, podendo esta útima ser utilizada em menor dose, diminuindo seus efeitos colaterais no organismo como a miopatia ou hepatopatia (MAUREIRA, 2013).

A ezetimiba bloqueia a absorção do colesterol no fígado através da inibição de uma proteína denominada Niemann-Pick C1-like protein, que atua no transporte intestinal do colesterol diminuindo assim os níveis de LDL e fitosteróis (IZAR; FONSECA; FONSECA, 2011).

As estatinas reduzem o colesterol através do mecanismo de ação de inibição da enzima hidroxi-metilglutaril-CoA-redutase, a partir de sua afinidade com o sítio ativo da enzima, sendo assim uma inibição reversível e competitiva com o substrato hidroxi-metilglutaril-CoA (FONSECA, 2005). Com a inibição da hidroxi-metilglutaril-CoA-redutase, há consequentemente a inibição de mevalonato, que é o precursor de esteroides (como o colesterol) e isoprenóides (como farnesil-pirofosfato e geranil-pirofosfato). Os isoprenóides estão relacionados com alguns processos celulares importantes como a sinalização celular, processos de proliferação celular, transmissão de sinal de membrana neuronal e transportador de elétrons da mitocôndria (MADSEN, 2008; WIERZBICKI; POSTON; FERRO, 2003 apud SANTOS; SILVA, 2010). Isso também se relaciona com a diminuição de ubiquinona, uma coenzima decorrente da síntese de mevalonato, e isso vai acarretar em mudanças na cadeia respiratória da mitocôndria, podendo causar alterações na função muscular, e isso pode ser visto através dos sintomas mais presentes em pacientes que fazem o uso de estatina, como rabdomiólise, que consiste em necrose muscular com liberação de constituintes musculares na circulação, seguida ou não de miopatia que representa dor e fraqueza muscular, devido ao dano (GAMA et al., 2005).

Ao reduzir o colesterol plasmático, há a redução dos níveis de LDL e, além disso, as estatinas induzem o aumento de receptores LDL, onde esta lipoproteína se fixa no tecido hepático, havendo uma refinação de partículas contendo apo lipoproteína B-100, por endocitose (CAMPO; CARVALHO, 2007). A diminuição intracelular atua na estimulação de liberação de fatores transcricionais e assim estimula a síntese e a expressão na membrana celular de receptores de LDL que captam o colesterol circulante (XAVIER, 2013). Com a redução do mevalonato, acarreta na diminuição da síntese de isoprenóides e consequentemente causa efeito anti-proliferativos e anti-inflamatórios, chamados também de efeitos plicotrópicos (MAUREIRA, 2013).

Estatinas têm sido disponibilizadas no comércio apresentando vários subtipos como a provastatina, sinvastatina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina, lovastatina, rosuvastatina e cerivastatina (MAUREIRA, 2013). As estatinas são bem absorvidas e extraídas pelo fígado, o qual é o seu local de ação (RANG et al., 2012).

Apesar dos efeitos benéficos devido ao uso de estatinas, estas apresentam efeitos adversos como elevação das transaminases hepáticas, rabdomiólise e miopatia. Elevação de enzimas transaminases hepáticas ocorrem quando há um dano aos hepáticos. Já a rabdomiólise, é uma síndrome causada por danos na musculatura esquelética (que resulta em extravasamento de células musculares, como mioglobina, potássio e fosfato, para o plasma sendo assim fatal) e a miopatia (que é a presença de sintomas de dor, fraqueza e sensibilidade) (VARGAS; LIMBERGER, 2013).

Para identificar pacientes com efeitos adversos que fazem o uso de estatinas, é recomendado a realização de exames que dosem os níveis basais de creatinofosfoquinase e de transaminases (especialmente aspartato aminotransferase por ser específico do fígado). É preciso uma monitoração mais cautelosa em pacientes que apresentam dor muscular e aumento de creatinofosfoquinase cerca de 3 a 7 vezes o limite superior da normalidade (XAVIER et al., 2013).

Os efeitos adversos às estatinas podem ser explicados por questão do seu mecanismo de ação, que é inibir a síntese de moléculas dependentes de hidroxi-metilglutaril-CoA-redutase. Em consequência disso, inibe também a síntese de isoprenóides intermediários que são lipídios de ancoragem necessários para a localização sub-celular e para a comunicação celular. As estatinas induzem uma alteração na homeostasia de cálcio em fibras musculares esqueléticas, ou seja, causam uma descarga mitocondrial de cálcio e despolarização desta membrana. Essa descarga de cálcio se deve a alterações no trocador sódio/potássio e no poro de permeabilidade transiente. Como o cálcio faz parte do processo de contração muscular, ativando o citoesqueleto, qualquer alteração na homeostasia do cálcio pode causar dano muscular. Outro fator que ocorre é a liberação de citocromo C da mitocôndria que desencadeia a formação do apoptossomo e leva a célula à apoptose (SANTOS; SILVA, 2010).

De acordo com Santos e Silva (2010), há, contudo, algumas pesquisas que propõem outras explicações para esse dano muscular consequente do uso de estatinas, sem ser pela influência do cálcio nem a disfunção da mitocôndria, o que se pode entender que é necessário estudos mais aprofundados sobre este assunto.

6. CONSIDERAÇÕES FINAIS

As informações contidas neste trabalho permitem ampliar o conhecimento sobre as dislipidemias de forma geral, demonstrando sua biossíntese e ação no organismo, desnudando a infâmia que o nome colesterol possui, mesmo em níveis normais no organismo. Entretanto, em níveis elevados, causa malefícios como a aterosclerose, por exemplo.

Contudo, quando os níveis elevados de colesterol não são provenientes de alimentação inadequada e estilo de vida sedentário, e não diminuem com tais mudanças no estilo de vida, pode-se concluir que essa elevação é devido à uma mutação genética no gene do receptor de LDL, sendo característico de Hipercolesterolemia Familiar. Após entender sobre essa doença, deve-se buscar combinar um estilo de vida menos sedentário e uma alimentação adequada com um tratamento medicamentoso mais específico.

Com isso, a forma de tratamento deve incluir fármacos inibidores da coenzima precursora do colesterol, para que haja diminuição de colesterol e aumento do número de receptores de LDL. Mesmo sendo um tratamento medicamentoso eficaz, não deixa de apresentar riscos, especialmente se relacionados à elevação dos níveis de enzimas hepáticas e sintomas característicos de, por exemplo, miopatia. Por esse pretexto, deve-se sempre ficar atento à presença de quaisquer sintomas relacionados e buscar orientação médica mantendo o acompanhamento com realização frequente de exames.

7. REFERÊNCIAS

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